Una composición que comprende una composición de sulfoalquiléter ciclodextrina,

en donde la composición de sulfoalquiléter ciclodextrina tiene: a. un contenido de humedad por debajo del punto de deliquescencia de la composición de sulfoalquiléter ciclodextrina; b. una densidad a granel de 0,38 a 0,66 g/cm 3 , preferentemente de 0,55 a 0,66 g/cm 3 y c. una densidad de TAP en el intervalo de 0,49 a 0,75 g/cm 3 , preferiblemente 0,66 a 0,75 g/cm 3

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de sulfoalquiléter ciclodextrina que tienen mejores propiedades físicas y a los métodos para hacer los mismos.

Antecedentes de la invención

El perfil de propiedades físicas no químicas de una composición puede alterar drásticamente su manipulación en los procedimientos y su actuación, y posiblemente la actuación in vivo o in vitro, de una materia determinada. En otras palabras, una composición química determinada que tiene un primer perfil de propiedades físicas podría ser adecuada para su inhalación; mientras que la misma composición química con un segundo perfil diferente de propiedades físicas podría ser inadecuada para su inhalación. Asimismo, un excipiente particular con un primer perfil de propiedades físicas podría ser más adecuado para hacer comprimidos por compresión que sería el mismo excipiente con un segundo perfil diferente de propiedades físicas.

Por ejemplo, la adecuación de las diferentes formas físicas de un material utilizado como vehículo para la inhalación de un polvo seco variará de acuerdo con el perfil de propiedades físicas no químicas de las diversas formas físicas del material. La administración de un fármaco por inhalación permite la deposición del fármaco en distintas secciones de las vías respiratorias, por ejemplo, garganta, tráquea, bronquios y alveolos. En general, cuanto menor sea el tamaño de partícula, más tiempo la partícula permanecerá suspendida en el aire y cuanto menor sea el tamaño más abajo de las vías respiratorias se podrá enviar. Los fármacos se administran por inhalación mediante un nebulizador, inhaladores de dosis medida (MDI), o inhalador de polvo seco (DPI).

Los inhaladores de polvo seco proporcionan productos farmacéuticos en polvo en forma de aerosol a los pacientes. Para generar un aerosol, el polvo en su estado estático debe ser fluidizado y arrastrado en el flujo de aire de inspiración del paciente. El polvo está sujeto a numerosas fuerzas cohesivas y adhesivas que se deben superar para que se disperse. La fluidización y el arrastre requieren aporte de energía al lecho de polvo estático. El tamaño de las partículas, forma, morfología superficial y composición química de las partículas del vehículo pueden influir en la dispersión de los aerosoles. Se observa generalmente mayor dispersión y deposición con partículas más pequeñas del vehículo y mayor proporción de partículas finas. Los vehículos alargados generalmente aumentan la dispersabilidad del aerosol y la FPF del fármaco (fracción de partículas finas), posiblemente debido a mayor duración en las fuerzas de arrastre del aire. Los vehículos con superficies lisas producen fracciones respirables superiores. Fracciones respirables bajas se obtuvieron con vehículos con rugosidad macroscópica de la superficie o superficies lisas, mientras que se obtuvieron altas fracciones respirables con los vehículos con rugosidad microscópica de la superficie, donde se produjo un área de contacto menor y una adhesión reducida del fármaco en las pequeñas protrusiones superficiales. Así, para formulaciones de inhalador de polvo seco, el tamaño de las partículas del vehículo debe seleccionarse sobre la base de un balance entre estas características de rendimiento que están relacionadas entre sí. Específicamente, las fuerzas entre las partículas deben ser tales que las partículas de fármaco se adhieran al vehículo (para ayudar en la fusión, uniformidad y permitir el arrastre de los fármacos en el flujo de aire de inspiración), permitiendo, sin embargo, también el desprendimiento de las partículas finas de fármaco desde la superficie de las partículas más gruesas del vehículo de manera que se facilite la entrega pulmonar. En vista de lo anterior, diferentes formas físicas del conocido vehículo sólido, la lactosa, pueden ser o no ser adecuadas para la inhalación de polvo seco.

El mismo impacto general de la forma física en el comportamiento de un excipiente es cierto en otros procesos farmacéuticos utilizados para hacer formas de dosificación, tales como comprimidos, suspensiones líquidas, emulsiones, películas, laminados, pelets, polvos, perlas, gránulos, supositorios, pomadas, cremas, etc. En otras palabras, un cierto excipiente tendrá que prepararse en diferentes formas físicas para que sea mejor para usos particulares. Para mejor formación de comprimidos por compresión, por ejemplo, un excipiente preferentemente tendrá un flujo mayor. Características de buen flujo son convenientes para facilitar el manejo y procesamiento en una prensa de comprimidos o máquina de rellenado de cápsulas. También tendrá una capacidad de compresión dentro de un rango determinado en función de la función del excipiente en el comprimido. Si se va a utilizar un excipiente en una formulación líquida, el excipiente preferiblemente no se agrupará en el líquido y se disolverá completa y rápidamente. A pesar de que muchas de estas características son altamente deseadas en un excipiente sólido, es muy difícil obtener un excipiente único que tenga todas estas características. Por esta razón, entre otras, se desarrollan muchos grados diferentes de excipientes en la industria farmacéutica.

Métodos de secado tales como el secado en bandeja, liofilización, secado de pulverizado, granulación de lecho fluidizado de pulverizado, y aglomeración de lecho fluidizado de pulverizado, entre otros, se utilizan en la industria farmacéutica para preparar sólidos a partir de soluciones madre, emulsiones, suspensiones o lechadas. Las propiedades físicas del sólido aislado dependerán de las propiedades de la materia prima y los parámetros empleados en el equipo y el equipo utilizado para el método de secado.

El secado de pulverizado implica la atomización de una solución o suspensión madre que contiene sólidos para formar gotitas atomizadas dirigidas a una corriente de gas caliente en una cámara de secado evaporando de esta forma el líquido portador de las gotitas originando la formación de partículas esféricas. El secado de lecho fluidizado de pulverizado es una forma modificada de secado de pulverizado en el cual un proceso de secado de pulverizado se realiza en presencia de un lecho fluidizado (fluidizado por una corriente de gas caliente) de partículas finas tal que las gotitas atomizadas chocan con las partículas fluidizadas y se adhieren a ellas. Al modificar el contenido de sólidos de la solución de alimentación y en la cámara de secado, un aparato de secado de pulverizado puede hacer que se aglomeren o se granulen los sólidos en un proceso llamado aglomeración de lecho fluidizado de pulverizado

o granulación de lecho fluidizado de pulverizado, respectivamente. Además, el uso de un aparato de secado de pulverizado rectangular en lugar de cilíndrico tendrá un impacto sobre las propiedades físicas del producto obtenido.

En una aglomeración/granulación de lecho fluidizado de pulverizado ejemplarizante con un aparato cilíndrico, la alimentación de polvo entra en la entrada de alimentación de sólidos a una velocidad controlable, y el sistema de pulverización líquida pulveriza el líquido en el material desde la parte superior o inferior del lecho fluidizado.

El flujo de gas calienta fluye hacia arriba desde la entrada a través de la rejilla inferior, fluidizando el polvo de alimentación o las partículas de semillas en la cámara de lecho fluidizado. Simultáneamente, el gas de clasificación fluye hacia arriba a través de la tubería de descarga a una velocidad controlada a fin de flotar partículas finas de vuelta al lecho fluidizado, permitiendo que sólo las partículas más grandes con una velocidad de caída superior a la velocidad del aire de clasificación de la tubería de descarga descarguen a través de la tubería. Esto permite el control de tamaño de las partículas del producto mientras que mantiene el producto libre de polvo. El polvo eliminado del aire de escape por la unidad circular del equipo de desempolve externo puede ser recirculado a la entrada de reciclaje para su posterior procesamiento. Durante este proceso, las partículas más pequeñas se fusionan entre sí o con partículas más grandes para formar aglomerados. Como resultado, la distribución de tamaño de partícula de las partículas en el lecho fluidizado aumenta de modo que el porcentaje de partículas finas presente en el producto se reduce en comparación con el material de alimentación fluidizado.

La solubilización de compuestos poco solubles en agua en medios acuosos suele ser muy difícil. Por lo tanto,... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende una composición de sulfoalquiléter ciclodextrina, en donde la composición de sulfoalquiléter ciclodextrina tiene:

a. un contenido de humedad por debajo del punto de deliquescencia de la composición de sulfoalquiléter ciclodextrina;

b. una densidad a granel de 0,38 a 0,66 g/cm3, preferentemente de 0,55 a 0,66 g/cm3 y

c. una densidad de TAP en el intervalo de 0,49 a 0,75 g/cm3, preferiblemente 0,66 a 0,75 g/cm3.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición de sulfoalquiléter ciclodextrina tiene un contenido de humedad inferior al 18% en peso.

3. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición de sulfoalquiléter ciclodextrina tiene una densidad verdadera en el rango de 1,1 a 1,5 g/cm3.

4. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición de sulfoalquiléter ciclodextrina tiene un índice de CARR de 24% o menos.

5. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición de sulfoalquiléter ciclodextrina tiene un diámetro de orificio mínimo de flujo gravitacional de menos de 20 mm.

6. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición de sulfoalquiléter ciclodextrina ha sido preparada por secado del pulverizado en lecho fluidizado.

7. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición de sulfoalquiléter ciclodextrina comprende partículas aglomeradas, preferentemente en donde las partículas aglomeradas tienen un promedio de diámetro de partícula menor o igual a 110 µm, más preferentemente en donde las partículas aglomeradas tienen un promedio de diámetro de partícula de 92 a 200 µm.

8. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición de sulfoalquiléter ciclodextrina tiene un contenido de humedad en el intervalo de 2 a 3% en peso y una resistencia al aplastamiento/compresión en el intervalo de 1,0 a 20 kP cuando se comprime en un comprimido utilizando una Pmax en el intervalo de 30 a 275 MPa, o alternativamente en donde la composición de sulfoalquiléter ciclodextrina tiene un contenido de humedad en el intervalo de alrededor de 5 a 6% en peso y una resistencia al aplastamiento/compresión en el intervalo de 0,5 a 11 kP cuando se comprime en un comprimido usando una Pmax en el intervalo de 15 a 70 MPa.

9. La composición de la reivindicación 1, en donde 2,5 g de la composición de de sulfoalquiléter tiene un tiempo promedio de disolución de menos de 4,5 minutos cuando se coloca en el agua.

10. La composición de la reivindicación 1, en donde al menos el 90% del volumen de partículas de la composición de sulfoalquiléter está hecho de partículas que tienen diámetros calculados mayores o iguales a 25µm.

11. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición de sulfoalquiléter ciclodextrina tiene dos o más de las siguientes propiedades:

a. un contenido de humedad menor que o igual al 18% en peso;

b. una densidad verdadera en el intervalo de 1,1 a 1,5 g/cm3;

c. un índice de CARR de menos de o igual a 24%;

d. un diámetro de orificio mínimo de flujo gravitacional inferior a 20 mm;

e. un contenido de humedad en el intervalo de 2-3% en peso y una resistencia al aplastamiento/compresión en el intervalo de 1,0 a 20 kP cuando se comprime en un comprimido con una Pmax en el intervalo de 50 a 200 MPa; y

f. un contenido de humedad en el intervalo de 5-6% en peso y una resistencia al aplastamiento/compresión en el intervalo de 0,5 a 11 kP cuando se comprime en un comprimido con una Pmax en el intervalo de 15 a 70 MPa.

12. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la composición de sulfoalquiléter ciclodextrina tiene un diámetro de orificio mínimo de flujo gravitacional de 10 mm o menos.

13. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que además comprende uno o más agentes activos.

14. La composición de la reivindicación 13, que además comprende uno o más excipientes.

15. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que además comprende uno o más excipientes.

16. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde la sulfoalquiléter ciclodextrina es un compuesto, o una mezcla de los mismos, de la Fórmula 1:

**(Ver fórmula)**

Formula I

en donde

n es 4,5 o 6;

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 cada uno, son de forma independiente, -O- o un grupo -O-alquileno(C2-C6)-SO3-, en donde al menos uno de R1 a R9 es de forma independiente un grupo -O-alquileno(C2-C6)-SO3-, un grupo -O(CH2)m-SO3-, en donde m es de 2 a 6, -OCH2CH2CH2SO3-o OCH2CH2CH2CH2SO3-); y

S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno, de forma independiente, un catión farmacéuticamente aceptable.

17. Un procedimiento para preparar la composición en partículas de sulfoalquiléter tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, el proceso comprende: a. proporcionar un líquido acuoso de alimentación que comprende agua y sulfoalquiléter ciclodextrina; y

b. someter al líquido de alimentación a un procedimiento de secado del pulverizado en lecho fluidizado en donde la sulfoalquil ciclodextrina se seca por debajo del punto de deliquescencia para formar una composición de partículas de sulfoalquiléter ciclodextrina que comprende un aglomerado de partículas y que tiene un índice de CARR menor o igual al 24%, una densidad a granel en el intervalo de 0,38 a 0,66 g/cm3; preferiblemente 0,55 a 0,66 g/cm3 y una densidad de TAP en el intervalo de 0,49 a 0,75 g/cm3 preferentemente 0,66 a 0,75 g/cm3.

18. El procedimiento de la reivindicación 17, en donde el procedimiento de secado del pulverizado en lecho fluidizado comprende:

proporcionar un líquido acuoso de alimentación que comprende un vehículo líquido y sulfoalquiléter ciclodextrina;

25 proporcionar en una cámara de secado un lecho fluidizado de partículas de sulfoalquiléter ciclodextrina que tienen un primer diámetro promedio de partícula, en donde el lecho se fluidiza por una corriente de gas caliente que fluye en una primera dirección;

atomizar el líquido de alimentación con un atomizador a partículas en la cámara de secado para formar una composición de sulfoalquiléter ciclodextrina partículada que comprende partículas aglomeradas que tienen un 30 segundo diámetro promedio mayor de partícula, en donde la atomización se lleva a cabo en una segunda dirección y

una mayoría del vehículo líquido se ha eliminado de la composición de partículas; y

recoger la composición de partículas para formar la composición de sulfoalquiléter ciclodextrina.

19. El procedimiento de la reivindicación 17, en donde se realiza el proceso de combinación en un aparato con una cámara de secado cilíndrica.

20. El procedimiento de la reivindicación 17, que además comprende: reciclar una parte de las partículas más pequeñas de la composición de partículas de vuelta a la cámara de secado en una ubicación entre el atomizador y el lecho fluidizado de partículas.

21. El procedimiento de la reivindicación 17, en donde el procedimiento se lleva a cabo en forma concurrente, en forma de contracorriente o en forma de flujo mixto.

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