PELÍCULA MONOCAPA DE DESINTEGRACIÓN RÁPIDA PARA LA ADMINISTRACIÓN BUCAL DE SUSTANCIAS ACTIVAS.

Película monocapa de desintegración rápida para la administración bucal de sustancias activas,

que comprende un soporte hidrosoluble que contiene por lo menos una sustancia activa, caracterizada porque comprende una mezcla polimérica de un agente filmógeno 1 constituido por un copolímero de alcohol polivinílico y de polietilenglicol (PVA-PEG), por una sustancia activa y por un agente hidrófilo gelificante, y el agente hidrófilo gelificante se selecciona de entre la lista constituida por los carragenatos, preferentemente el iota-carragenato, la goma gelana y la goma xantana

La presente invención se refiere a nuevas películas monocapa de desintegración rápida destinadas a la administración bucal de una sustancia farmacéutica activa, aromática o cosmética, a sus procedimientos de preparación así como a sus utilizaciones. Durante la administración, la película se desagrega en la cavidad bucal y libera la sustancia activa.

Así, las composiciones que constituyen el objeto de la invención representan la solución ideal para un tratamiento ambulatorio. Éstas permiten la administración rápida de una sustancia activa, sin tener que recurrir a un líquido que favorece la deglución. Las películas tales como las descritas en la presente invención se pueden introducir directamente en la cavidad bucal, por ejemplo en el paladar o debajo de la lengua, en donde se desagregan casi instantáneamente.

Dicha propiedad es por lo tanto ventajosa en particular para el tratamiento de náuseas, frecuentemente sufridas en viajes y en las que la necesidad de una administración rápida se conjuga frecuentemente con la imposibilidad de recurrir a un líquido.

Las composiciones de la presente invención aportan asimismo una ventaja para los sujetos muy jóvenes o mayores, en los que la deglución de las formas sólidas supone un problema.

Las películas de desintegración rápida deben responder a unas condiciones frecuentemente contradictorias: por un lado deben presentar un carácter aglutinante que les permite ser moldeadas y, por otro lado, tener una capacidad de desagregación casi instantánea. Deben presentar asimismo una flexibilidad y una resistencia suficientes, necesarias por ejemplo para su acondicionamiento en bolsitas, en blísteres o en cajas de distribución.

Las películas solubles utilizadas actualmente están constituidas principalmente por polímeros hidrófilos que tienen unas propiedades filmógenas, y cuyo grosor y superficie específica permiten prever una desagregación rápida en contacto con la saliva.

Estos polímeros hidrófilos filmógenos son lo más frecuentemente unos glucanos, unas gomas naturales o unos derivados de povidona. La combinación de por lo menos dos polímeros es generalmente la deseada con el fin de obtener un compromiso entre las principales características de la película, es decir la flexibilidad, la resistencia mecánica y la velocidad de desagregación.

Así, en las películas a base de polímeros celulósicos, la asociación de por lo menos dos polímeros celulósicos hidrosolubles es frecuentemente necesaria. Los que comprenden la asociación de polímeros celulósicos hidrosolubles de masa molecular elevada (60.000 a 15.000 Da) y de polímeros celulósicos hidrosolubles de masa molecular baja son los encontrados más frecuentemente. El primer tipo de polímero permite regular las propiedades mecánicas de la película, mientras que el segundo tipo de polímero permite hacer variar el tiempo de desintegración.

Por ejemplo, la solicitud internacional WO 05/039499 describe una formulación de película farmacéutica o cosmética de desintegración rápida y compuesta por una combinación de tipo hidroxipropilcelulosa (Klucel JF®) y de hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel® grados, E5, E50, E4M y SGA16M). Sin embargo, las películas descritas en esta solicitud contienen cada una varios agentes plastificantes (polialcoholes, éster de sorbitán, ésteres del ácido cítrico, etc.) que son necesarios para la obtención de películas flexibles y que hacen que la formulación resulte compleja.

Por otra parte, los polímeros de tipo glucanos tales como los pululanos son capaces en teoría de formar unas películas de desintegración rápida debido a su fuerte solubilidad, a su velocidad de disolución rápida y a sus propiedades gustativas. Sin embargo, su baja masa molecular es un inconveniente que tiene como consecuencia no facilitar la formación de películas para unas concentraciones inferiores a 20%; en efecto, en estas condiciones, la viscosidad de las mezclas es baja y obliga a adoptar un riesgo frente a la homogeneidad de estas últimas cuando se añade, por ejemplo, una carga insoluble (principio activo en dispersión) a la mezcla. Por lo tanto, es necesario asociar a los pululanos otros polímeros naturales tales como los carragenatos o ciertas gomas.

Así, la solicitud WO 03/030881 describe una preparación en forma de película comestible que comprende preferentemente un glucano y un polímero hidrosoluble, en una relación comprendida entre 40:1 y 0,5:1. Este polímero hidrosoluble se caracteriza por una masa molecular elevada, lo cual permite aumentar la viscosidad naturalmente baja de los pululanos y estabilizar la mezcla cuando comprende una suspensión de principio activo. Preferentemente, este polímero es un polisacárido o una goma natural, que forma parte de alginatos, carragenatos, hidroxipropilmetilcelulosa, goma de garrofín, la goma guar, la goma xantana, los dextranos, la goma arábiga, la goma gelana, solos o en asociación. Sin embargo, las composiciones descritas en esta solicitud contienen unos agentes anti-espuma, necesarios para la obtención de películas desprovistas de burbujas de aire. Es posible asimismo asociar los polímeros celulósicos con unos polímeros naturales tales como los carragenatos o ciertas gomas. Así, la solicitud internacional WO 04/105758 describe una preparación polimérica ternaria, en forma de película comestible de liberación rápida que contiene triprolidina destinada al tratamiento de los trastornos del sueño, y que comprende goma xantana, hidroxipropilmetilcelulosa y carragenato.

Las gomas naturales (goma guar, goma de garrofín, goma xantana, alginatos y carragenatos) o la polivinilpirrolidona son frecuentemente considerados como unos polímeros estabilizantes, que es necesario añadir o bien a los derivados celulósicos, o bien a los glucanos para permitir la realización de películas. Estas condiciones no son siempre satisfactorias, lo cual conduce también en este caso a recurrir a la adición de un compuesto plastificante, tal como los ésteres polioxietilenados de sorbitán, los ésteres de ácidos grasos y de glicerol, el glicerol, los ésteres de ácidos grasos y de propilenglicol, el propilenglicol, el dibutilsebacato, o la triacetina.

Por último, numerosas solicitudes se caracterizan por la presencia de un número importante de constituyentes. Así, la solicitud internacional WO 03/030883 describe una preparación en forma de película comestible a base de la combinación compleja de hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel E15®), de polivinilpirrolidona (PVP), de almidón de maíz (Pure Cote B792®), de goma xantana, de surfactante (Cremophor EL®), de plastificante (propilenglicol) y preferentemente de un agente que enmascara el sabor.

La solicitud internacional WO 98/20862 describe una película de liberación inmediata destinada a la administración oral de principios activos medicamentosos o cosméticos, compuesta por polímeros hidrosolubles, por uno o varios polialcoholes, por plastificantes, por surfactantes, por aromatizantes y por colorantes. Preferentemente, los polímeros son unos derivados celulósicos hidrosolubles, tal como la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), la hidroxietilcelulosa (HEC) y la hidroxipropilcelulosa (HPC), solas o en asociación. En la película seca, la concentración en polímero celulósico está comprendida entre 20 y 75% en masa. Se pueden utilizar asimismo otros polímeros no celulósicos tales como la polivinilpirrolidona (PVP), la carboximetilcelulosa (CMC), el alcohol polivinílico (PVA), el alginato de sodio, el polietilenglicol (PEG), las gomas naturales tales como la goma xantana, la goma adragante, la goma guar, la goma de acacia, la goma arábiga, los poliacrilatos hidrodispersables tales como el ácido poliacrílico, el copolímero metilmetacrilato, o los copolímeros carboxivinílicos.

La solicitud internacional WO 04/087084 describe una preparación en forma de película comestible de liberación rápida compuesta por polímeros filmógenos celulósicos, más particularmente por una mezcla de polímeros de fuerte viscosidad y por polímeros de baja viscosidad que presentan una baja concentración, lo cual presenta una ventaja económica. Los polímeros celulósicos son de tipo hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), preferentemente los productos Methocel®, de la serie K o de la serie E, y más específicamente los grados K4M, K100, K3, E50 y E4M. En este caso también, la presencia de agentes plastificantes, en unas proporciones comprendidas entre 0,01% y 30%, es necesaria para la obtención de películas flexibles y no quebradizas.

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1. Película monocapa de desintegración rápida para la administración bucal de sustancias activas, que comprende un soporte hidrosoluble que contiene por lo menos una sustancia activa, caracterizada porque comprende una mezcla polimérica de un agente filmógeno 1 constituido por un copolímero de alcohol polivinílico y de polietilenglicol (PVA-PEG), por una sustancia activa y por un agente hidrófilo gelificante, y el agente hidrófilo gelificante se selecciona de entre la lista constituida por los carragenatos, preferentemente el iota-carragenato, la goma gelana y la goma xantana.

2. Película según la reivindicación 1, caracterizada porque la mezcla polimérica está desprovista de agente plastificante adicional.

3. Película según la reivindicación 1, caracterizada porque la proporción en peso entre agente filmógeno y agente hidrófilo gelificante está comprendida entre 1 y 10 cuando este último pertenece a la familia de los carragenatos, y está preferentemente comprendida entre 3 y 8.

4. Película según la reivindicación 3, caracterizada porque la cantidad en peso de agente filmógeno en la mezcla polimérica representa 10% a 30% del peso total, preferentemente 13% a 20%, y la cantidad en peso de agente hidrófilo gelificante en la mezcla polimérica representa 1% a 8% del peso total, preferentemente 3% a 6%.

5. Película según la reivindicación 1, caracterizada porque cuando el agente gelificante es una goma xantana, la proporción en peso entre agente filmógeno y agente hidrófilo gelificante está comprendida entre 10 y 200, preferentemente comprendida entre 25 y 100.

6. Película según la reivindicación 5, caracterizada porque la cantidad en peso de goma xantana en la mezcla polimérica está comprendida entre 0,1% y 0,5% del peso total, preferentemente comprendida entre 0,2% y 0,45% del peso total.

7. Película según la reivindicación 1, caracterizada porque cuando el agente gelificante es una goma gelana, la proporción en peso entre agente filmógeno y agente hidrófilo gelificante está comprendida entre 100 y 400, preferentemente entre 150 y 300.

8. Película según la reivindicación 7, caracterizada porque la cantidad en peso de agente hidrófilo gelificante en la mezcla polimérica está comprendida entre 0,01% y 0,5% del peso total, y preferentemente comprendida entre 0,02% y 0,2% del peso total.

9. Película según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la sustancia activa se selecciona de entre el grupo constituido por la domperidona, la mequitazina, la codeína, el clorhidrato de loperamida, la combinación entre el di-gluconato de clorhexidina y la tetracaína, la nicotina, la oxibutinina y la cetirizina, y es preferentemente la domperidona.

10. Película según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además uno o varios agentes de carga y/o uno o varios agentes tensoactivos.

11. Película según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende el polisorbato 80 a título de agente tensoactivo.

12. Procedimiento para la fabricación de una película según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se realizan las etapas sucesivas siguientes:

a) dispersar en agua los constituyentes de la película; b) mezclar y homogeneizar la dispersión; c) revestir y secar la mezcla.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la dispersión en agua de los constituyentes de la película se realiza mediante la adición con más de la mitad de la cantidad de agua y en el siguiente orden: agente filmógeno, agente tensoactivo, principio activo, resto del agua, y después agente hidrófilo gelificante.

14. Procedimiento según una de las reivindicaciones 12 y 13, caracterizado porque la película se obtiene sin aportación de calor exterior por la mezcla de un agente filmógeno hidrófilo constituido por un copolímero de alcohol polivinílico y de polietilenglicol (PVA-PEG) de viscosidad comprendida entre 1 y 250 mPa·s a temperatura ambiente y por una sustancia activa con un agente hidrófilo gelificante en presencia de agua para obtener una mezcla polimérica acuosa homogénea, estando la proporción entre agente filmógeno y agente gelificante determinada para conferir a dicha mezcla polimérica acuosa homogénea una viscosidad a temperatura ambiente comprendida entre 250 mPa·s y 15.000 mPa·s, preferentemente comprendida entre 1.000 mPa·s y 10.000 mPa·s, más preferentemente comprendida entre 1.500 mPa·s y 9.000 mPa·s, antes de la formación de la película mediante una técnica clásica de

revestimiento y de secado.

15. Película según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, como medicamento.