Compuesto que es una exendina, agonista de la exendina, o exendina modificada o agonista modificado de la exendina para utilizar en la disminución terapéutica del nivel plasmático de glucagón en pacientes diabéticos o intolerantes a la glucosa con unos niveles plasmáticos de glucagón que son superiores a los de las personas sanas,

en el que la exendina, agonista de la exendina, o exendina modificada o agonista modificado de la exendina comprende una secuencia de aminoácidos con la fórmula:

Exendina para la supresión del glucagón.

Procedimientos para inhibir el glucagón.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto para utilizar en la inhibición y/o la disminución del glucagón en un paciente, siendo dicho compuesto una exendina especificada, un agonista de la exendina, una exendina modificada o un agonista modificado de la exendina. Dichos compuestos resultan útiles, por ejemplo, en el tratamiento de la hiperglucagonemia y otros cuadros clínicos en los que la disminución de los niveles de glucagón o la inhibición del glucagón resultan beneficiosos.

Antecedentes

La siguiente descripción comprende información que puede resultar útil para la comprensión de la presente invención. No significa la admisión de que cualquiera de las informaciones proporcionadas aquí son técnicas anteriores a la presente invención, o pertinentes, ni de que cualquiera las publicaciones a las que se hace referencia específicamente o implícitamente son técnicas anteriores.

Las exendinas son péptidos que se encuentran en las secreciones salivales del monstruo de Gila y el monstruo verde mejicano, reptiles autóctonos de Arizona y del norte de México. La exendina-3 [SEC. ID. n.º 1: His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH₂] se encuentra en las secreciones salivares del Heloderma horridum (monstruo verde mejicano), y la exendina-4 [SEC. ID. n.º 2: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH₂] se encuentra en las secreciones salivares del Heloderma suspectum (monstruo de Gila) (Eng, J., et al., J. Biol. Chem., 265: 20259 - 62, 1990; Eng, J., et al., J. Biol. Chem., 267: 7402 - 05, 1992). La secuencia de aminoácidos de la exendina-3 se ilustra en la Figura 1. La secuencia de aminoácidos de la exendina-4 se ilustra en la Figura 2. En un principio se creyó que la exendina-4 era un componente (potencialmente tóxico) del veneno. Hoy en día se sabe que carece de toxicidad y que en cambio se produce en las glándulas salivares del monstruo de Gila.

Las exendinas presentan una cierta similitud en la secuencia con varios miembros de la familia de los péptidos análogos al glucagón, siendo el mayor grado de homología, un 53%, con el GLP-1 [7 - 36] NH₂ [SEC ID n.º 3] (Goke, et al., J. Biol. Chem., 268: 19650 - 55, 1993). El GLP-1[7 - 36] NH₂, al que se hace referencia también como proglucagón [78 - 107], o simplemente "GLP-1", el término que se va a emplear habitualmente en la presente memoria, realiza un efecto insulinotrópico, estimulando la secreción de insulina de las células ß del páncreas; también se ha publicado que el GLP-1 inhibe la secreción de glucagón de las células a del páncreas (diameterrsov, et al., Diabetes, 42: 658 - 61, 1993; D'Alessio, et al., J. Clin. Invest., 97: 133 - 38, 1996). Se ha publicado que el GLP-1 inhibe el vaciado gástrico (Willms B, et al., J Clin Endocrinol Metab 81 (1): 327 - 32, 1996; Wettergren A, et al., Dig Dis Sci 38 (4): 665 - 73, 1993), y la secreción del ácido gástrico (Schjoldager BT, et al., Dig Dis Sci 34 (5): 703 - 8, 1989; O'Halloran DJ, et al., J Endocrinol 126 (1): 169 - 73, 1990; Wettergren A, et al., Dig Dis Sci 38 (4): 665 - 73,1993)). El GLP-1 [7 - 37], que presenta un residuo de glicina adicional en el extremo carboxílico, también estimula la secreción de insulina en pacientes humanos (diameterrsov, et al., Diabetes, 42: 658 - 61, 1993). Se ha publicado que una proteína G transmembrana receptora de la adenilato-ciclasa que se considera la responsable, al menos en parte, del efecto insulinotrópico del GLP-1 se ha clonado a partir de una estirpe de células ß (Thorens, Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 89:8641 - 45, 1992). Una parte importante de la investigación en los últimos años se ha centrado en el GLP-1 debido a las publicaciones sobre su acción en la amplificación de la producción de insulina estimulada (Byrne MM, Goke B. Lessons from human studies with glucagon-like peptide-1: Potential of the gut hormone for clinical use ["Lecciones de estudios en humanos con el péptido-1 análogo al glucagón: potencial de la hormona digestivo para uso clínico"]. En: Fehmann HC, Goke B. Insulinotropic Gut Hormone Glucagon-Like Peptide 1. Basel, Switzerland: Karger, 1997: 219 - 33).

Otras publicaciones se refieren a la inhibición del vaciado gástrico (Wettergren A, et al., Truncated GLP-1 (proglucagon 78 - 107 - amide) inhibits gastric and pancreatic functions in man ["El GLP-1 truncado (proglucagón 78 - 107 amida) inhibe las funciones pancreáticas y gástricas del ser humano"], Dis. Dis. Sci. 1993 Abril; 38(4): 665 - 73), la inhibición de la secreción de glucagón (Creutzfeldt WOC, et al., Glucagonostatic actions and reduction of fasting hyperglycemia by exogenous glucagon-like peptide I (7 - 36) amide in type I diabetic patients ["Acciones glucagonoestáticas y reducción de la hiperglucemia en ayunas mediante un péptido I amida (7 - 36) exogénico análogo al glucagón en diabéticos de tipo 1"], Diabetes Care 1996; 19(6): 580 - 6), y una supuesta función en el control del apetito (Turton MD, et al., A role for glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeding ["La función del péptido-1 análogo al glucagón en la regulación central de la alimentación"], Nature 1996 Enero; 379 (6560): 69 - 72).

Se ha publicado que el GPL-1 también restablece la sensibilidad a la glucosa de los islotes en ratas viejas, recuperando su tolerancia a la glucosa hasta un nivel propio de ratas más jóvenes (Egan JM, et al., Glucagon-like peptide-1 restores acute-phase insulin release to aged rats ["El péptido-1 análogo al glucagón restablece la liberación de insulina en la fase aguda en ratas viejas"], Diabetologia 1997 Junio; 40 (Suppl 1):A130). Sin embargo, la corta duración de la acción biológica del GLP-1 in vivo es una de las características del péptido que ha dificultado su desarrollo como agente terapéutico. Se han probado diversos procedimientos para prolongar la vida media del GLP-1 o el GLP-1 (7 - 37), comprendiendo intentos de alterar su secuencia de aminoácidos y de administrarlos utilizándose determinadas formulaciones (véase por ejemplo, la solicitud de patente europea titulada "Prolonged Delivery of Peptides" ["Administración prolongada de péptidos"], de Darey, et al., publicación número 0 619 322 A2, contemplando la inclusión de macrogol en las formulaciones que comprenden GLP-1 (7 - 37)).

Las investigaciones farmacológicas han demostrado que la exendina-4 puede actuar en los receptores del GLP-1 de determinadas células secretoras de insulina, en las células acinares dispersas del páncreas de conejillos de Indias, y en las células parietales del estómago; también se ha publicado que el péptido estimula la liberación de la somatostatina e inhibe la liberación de la gastrina en estómagos aislados (Goke, et al., J. Biol. Chem. 268: 19650 - 55, 1993; Schepp, et al., Eur. J. Pharmacol., 69: 183 - 91, 1994; Eissele, et al., Life Sci., 55:629-34, 1994). Se descubrió que la exendina-3 y la exendina-4 estimulaban la producción de AMPc en las células acinares pancreáticas y la liberación de la amilasa de las mismas (Malhotra, R., et al., Regulatory Peptides, 41: 149 - 56, 1992; Raufman, et al., J. Biol. Chem. 267: 21432 - 37, 1992; Singh, et al., Regul. Pept. 53: 47 - 59, 1994). Además, la exendina-4 presenta una duración significativamente superior en su acción que el GLP-1. Por ejemplo, se publicó en un experimento que el descenso en el nivel de glucosa por parte de la exendina-4 en ratones diabéticos persistía durante varias horas y, en función de la dosis, hasta 24 horas (Eng J. Prolonged effect of exendin-4 on hyperglycemia of db/db mice ["Efectos prolongados de la exendina-4 en la hiperglucemia de ratones db/db"], Diabetes 1996 Mayo; 45 (Suppl 2): 152A (sumario 554)). Basándose en sus actividades insulinotrópicas, se ha propuesto el uso de la exendina-3 y de la exendina-4 en el tratamiento de la diabetes mellitus y en la prevención de la hiperglucemia (Eng, patente US n.º 5.424.286).

Los resultados de una investigación...

1. Compuesto que es una exendina, agonista de la exendina, o exendina modificada o agonista modificado de la exendina para utilizar en la disminución terapéutica del nivel plasmático de glucagón en pacientes diabéticos o intolerantes a la glucosa con unos niveles plasmáticos de glucagón que son superiores a los de las personas sanas, en el que la exendina, agonista de la exendina, o exendina modificada o agonista modificado de la exendina comprende una secuencia de aminoácidos con la fórmula:

en la que,

Xaa₁ es His, Arg, Tyr o 4-imidazolpropionil;

Xaa₂ es Ser, Gly, Ala o Thr;

Xaa₃ es Asp o Glu;

Xaa₄ es Phe, Tyr o naftilalanina;

Xaa₅ es Thr o Ser;

Xaa₆ es Ser o Thr;

Xaa₇ es Asp o Glu;

Xaa₈ es Leu, Ile, Val, pentilglicina o Met;

Xaa₉ es Leu, Ile, pentilglicina, Val o Met;

Xaa₁₀ es Phe, Tyr o naftilalanina;

Xaa₁₁ es Ile, Val, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina o Met;

Xaa₁₂ es Glu o Asp;

Xaa₁₃ es Trp, Phe, Tyr, o naftilalanina;

X₁ es Lys Asn, Asn Lys, Lys-NH^varepsilon-R Asn, Asn Lys-NH^varepsilon-R, en la que R es Lys, Arg, una cadena alacanoílo o cicloalquilalcanoílo lineal o ramificada C₁ - C₁₀;

Xaa₁₄, Xaa₁₅, Xaa₁₆ y Xaa₁₇ son independientemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina o N-alquilalanina;

Xaa₁₈ es Ser, Thr o Tyr

y Z es -OH o -NH₂;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, siempre que la secuencia de aminoácidos no presente la fórmula de las SEC ID n.º 1 ni n.º 2.

2. Compuesto para utilizar según la reivindicación 1, en el que Xaa₄ y Xaa₁₀ se seleccionan independientemente de entre Phe o naftilalanina; Xaa₁₁ es Ile o Val; y Xaa₁₄, Xaa₁₅, Xaa₁₆ y Xaa₁₇ se seleccionan independientemente de entre Pro, homoprolina, tioprolina o N-alquilalanina.

3. Compuesto para utilizar según la reivindicación 1, que comprende un aminoácido de fórmula:

en la que;

Xaa₁ es His, Arg o Tyr;

Xaa₂ es Ser, Gly, Ala o Thr;

Xaa₃ es Asp o Glu;

Xaa₄ es Phe, Tyr o naftilalanina;

Xaa₅ es Thr o Ser;

Xaa₆ es Ser o Thr;

Xaa₇ es Asp o Glu;

Xaa₈ es Leu, Ile, Val, pentilglicina o Met;

Xaa₉ es Leu, Ile, pentilglicina, Val o Met;

Xaa₁₀ es Phe, Tyr o naftilalanina;

Xaa₁₁ es Ile, Val, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina o Met;

Xaa₁₂ es Glu o Asp;

Xaa₁₃ es Trp, Phe, Tyr o naftilalanina;

Xaa₁₄, Xaa₁₅, Xaa₁₆ y Xaa₁₇ son independientemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina o N-alquilalanina;

Xaa₁₈ es Ser, Thr o Tyr; y

Z es -OH o -NH₂;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que el compuesto no presente la fórmula de las SEC. ID. n.º 1 o 2.

4. Compuesto para utilizar según la reivindicación 3, en el que Xaa₁ es His; Xaa₂ es Gly; Xaa₄ es Phe o naftilalanina; Xaa₉ es Leu, pentilglicina o Met; Xaa₁₀ es Phe o naftilalanina; Xaa₁₁ es Ile o Val; Xaa₁₄, Xaa₁₅, Xaa₁₆ y Xaa₁₇ se seleccionan independientemente de entre Pro, homoprolina, tioprolina o N-alquilalanina; y Xaa₁₈ es Ser.

5. Compuesto que es una exendina, agonista de la exendina, o exendina modificada o agonista modificado de la exendina para utilizar en la disminución terapéutica del nivel plasmático de glucagón en pacientes diabéticos o intolerantes a la glucosa con unos niveles plasmáticos de glucagón que son superiores a los de las personas sanas, en el que la exendina, agonista de la exendina, o exendina modificada o agonista modificado de la exendina comprende una secuencia de aminoácidos con la fórmula:

en la que

Xaa₁ es His o Arg;

Xaa₂ es Gly o Ala;

Xaa₃ es Asp o Glu;

Xaa₅ es Ala o Thr;

Xaa₆ es Ala, Phe o naftilalanina;

Xaa₇ es Thr o Ser;

Xaa₈ es Ala, Ser o Thr;

Xaa₉ es Asp o Glu;

Xaa₁₀ es Ala, Leu o pentilglicina;

Xaa₁₁, es Ala o Ser;

Xaa₁₂ es Ala o Lys;

Xaa₁₃ es Ala o Gln;

Xaa₁₄ es Ala, Leu o pentilglicina;

Xaa₁₅ es Ala o Glu;

Xaa₁₆ es Ala o Glu;

Xaa₁₇ es Ala o Glu;

Xaa₁₉ es Ala o Val;

Xaa₂₀ es Ala o Arg;

Xaa₂₁ es Ala o Leu;

Xaa₂₂ es Phe o naftilalanina;

Xaa₂₃ es Ile, Val o terc-butilglicina;

Xaa₂₄ es Ala, Glu o Asp;

Xaa₂₅ es Ala, Trp o Phe;

Xaa₂₆ es Ala o Leu;

Xaa₂₇ es Ala o Lys;

Xaa₂₈ es Ala o Asn;

Z₁ es

en la que Xaa₃₁, Xaa₃₆, Xaa₃₇, y Xaa₃₈ son independientemente Pro, homoprolina, tioprolina o N-metilalanina; y

Z₂ es -OH o -NH₂

con la condición de que no más de tres entre, Xaa₃, Xaa₅, Xaa₆, Xaa₈, Xaa₉, Xaa₁₀, Xaa₁₁, Xaa₁₂, Xaa₁₃, Xaa₁₄, Xaa₁₅, Xaa₁₆, Xaa₁₇, Xaa₁₉, Xaa₂₀, Xaa₂₁, Xaa₂₄, Xaa₂₅, Xaa₂₆, Xaa₂₇ y Xaa₂₈ sean Ala; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

6. Compuesto que es una exendina, agonista de la exendina, o exendina modificada o agonista modificado de la exendina para utilizar en la disminución terapéutica del nivel plasmático de glucagón en pacientes diabéticos o intolerantes a la glucosa con unos niveles plasmáticos de glucagón que son superiores a los de las personas sanas, comprendiendo el compuesto la secuencia de aminoácidos de la exendina-3 o la exendina-4.

7. Compuesto para utilizar según la reivindicación 6, que comprende la secuencia de aminoácidos de la exendina-4.

8. Compuesto para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la exendina modificada o el agonista modificado de la exendina se enlaza con uno o más polímeros de macrogol.

9. Compuesto para utilizar según la reivindicación 8, en la que el polímero de macrogol presenta un peso molecular comprendido entre 500 y 20.000.

10. Compuesto para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el paciente es un ser humano.

11. Compuesto para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el paciente diabético presenta diabetes de tipo 1.

12. Compuesto para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el paciente diabético presenta diabetes de tipo 2.

13. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la realización de un medicamento para utilizar en la disminución terapéutica del nivel plasmático de glucagón en pacientes diabéticos o intolerantes a la glucosa con unos niveles plasmáticos de glucagón que son superiores a los de las personas sanas.