Péptido de la familia amilina, en el que el péptido comprende la secuencia de SEC ID nº:

137, o la secuencia de SEC ID nº: 137 que incluye una sustitución, inserción o supresión de aminoácidos, en el que el péptido reduce la ingesta de alimentos

Péptidos de la familia amilina y métodos para su obtención y utilización.

Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevos compuestos y métodos para su obtención y utilización. Estos compuestos pueden ser útiles para tratar o prevenir afecciones tales como trastornos metabólicos, trastornos vasculares, trastornos renales, y/o trastornos gastrointestinales. Una afección ejemplar puede ser aquella en la que es valiosa la reducción de la ingesta alimentaria o ingesta calórica, por ejemplo, obesidad, diabetes Tipo II, trastornos de la alimentación, síndrome metabólico y síndrome de resistencia a insulina.

Antecedentes

Se ha llevado a cabo mucho trabajo hasta la fecha sobre amilina, calcitonina, y péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP), para comprender su estructura y función. La Tabla 1 proporciona un resumen de algunos efectos biológicos de CGRP, calcitonina y amilina según se publica en Wimalawansa, S.J. (1997) Critical Reviews in Neurobiology, 11; 167-239.

Se ha dado a conocer que la amilina regula el vaciamiento gástrico y suprime la secreción de glucagón y la ingesta de alimentos, regulando así la velocidad de aparición de la glucosa en la circulación. Parece que complementa las acciones de la insulina, que regula la velocidad de desaparición de la glucosa de la circulación y su captación por tejidos periféricos. Estas acciones están apoyadas por hallazgos experimentales en roedores y seres humanos, que indican que la anilina complementa los efectos de insulina en el control de la glucosa postprandial mediante por lo menos tres mecanismos independientes, todos los cuales afectan a la velocidad de aparición de la glucosa. En primer lugar, la amilina suprime la secreción de glucagón postprandial, en comparación con adultos sanos, los pacientes con diabetes tipo 1 no tienen amilina en circulación, y los pacientes con diabetes tipo 2 tienen concentraciones reducidas de amilina postprandial. Además, la infusión de un anticuerpo monoclonal específico para amilina, que se une a la amilina en circulación, dio nuevamente como resultado concentraciones enormemente elevadas de glucagón con relación a los controles. Estos resultados señalan un papel fisiológico de amilina endógena en la regulación de la secreción de glucagón postprandial. En segundo lugar, la amilina ralentiza la movilidad gastrointestinal y el vaciamiento gástrico. Finalmente, se demostró que inyecciones intrahipotalámicas de amilina de rata reducen la alimentación en ratas y alteran el metabolismo de neurotransmisores en el hipotálamo. En ciertos estudios, la ingesta de alimentos se redujo significativamente durante hasta ocho horas tras la inyección intrahipotalámica de amilina de rata y CGRP de rata. En ensayos con humanos, se ha demostrado que un análogo de amilina, pramlintida, reduce el peso o la ganancia de peso. La amilina puede ser beneficiosa tratando afecciones metabólicas tales como diabetes y obesidad. La amilina también se puede usar para tratar dolor, trastornos óseos, gastritis, para modular lípidos, en particular triglicéridos, o para afectar a la composición corporal tal como la pérdida preferente de grasa y racionamiento de tejido magro.

La hormona calcitonina (CT) se denominó por su secreción en respuesta a hipercalcemia inducida y su rápido efecto hipocalcémico. Es producida en y segregada a partir de células neuroendocrinas en el tiroide, que desde entonces se ha denominado células C. La acción mejor estudiada de CT(1-32) es su efecto sobre el osteoclasto. Los efectos in vitro de CT incluyen la pérdida rápida de bordes desordenados y la liberación reducida de enzimas lisosómicas. Finalmente, la inhibición de las funciones del osteoclasto mediante CT da como resultado una disminución en la resorción ósea. Sin embargo, parece que ni una reducción crónica de CT sérica en el caso de tiroidectomía ni la CT sérica aumentada encontrada en el cáncer de tiroides medular están asociadas con cambios en el calcio sérico o masa ósea. De este modo, es muy probable que una función principal de CT(1-32) sea combatir la hipercalcemia aguda en situaciones de emergencia y/o proteger el esqueleto durante períodos de "estrés cálcico" tales como crecimiento, embarazo y lactancia (repasado en Becker, JCEM, 89(4): 1512-1525 (2004) y Sexton, Current Medicinal Chemistry 6: 1067- 093 (1999)). Consistente con esto están los datos recientes procedentes del ratón al que se le ha suprimido el gen de calcitonina, que elimina tanto la calcitonina como los péptidos de CGRP-I, que revelaron que el ratón tuvo niveles normales de valores relacionados con calcio basal, pero una respuesta calcémica incrementada (Kurihara H, et al, Hypertens Res., febrero de 2003; 26 Supl: S 105-8).

CT tiene un efecto sobre los niveles de calcio plasmático, e inhibe la función de osteoclastos y se usa ampliamente para el tratamiento de osteoporosis. Terapéuticamente, parece que la CT de salmón incrementa la densidad ósea y disminuye las tasas de fractura, con efectos adversos mínimos. CT también se ha usado con éxito durante los últimos 25 años como una terapia para la enfermedad ósea de Paget, que es un trastorno esquelético crónico que puede dar como resultado huesos alargados o deformados en una o más regiones del esqueleto. CT también se usa ampliamente por su efecto analgésico sobre dolor óseo experimentado durante la osteoporosis, aunque el mecanismo para este efecto no está claramente entendido.

El péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP) es un neuropéptido cuyos receptores están ampliamente distribuidos en el cuerpo, incluyendo el sistema nervioso y el sistema cardiovascular. Parece que este péptido modula la neurotransmisión sensorial, y es uno de los péptidos vasodilatadores endógenos más potentes descubierto hasta la fecha. Los efectos biológicos dados a conocer para CGRP incluyen: modulación de la sustancia P en inflamación, actividad del receptor nicotínico en la unión neuromuscular, estimulación de la secreción de enzimas pancreáticas, una reducción de la secreción de ácidos gástricos, vasodilatación periférica, aceleración cardíaca, neuromodulación, regulación del metabolismo de calcio, estimulación osteogénica, secreción de insulina, un incremento en la temperatura corporal, y una disminución en la ingesta de alimentos (Wimalawansa, Amylin, calcitonin gene-related peptide, calcitonin and ADM: a peptide superfamily. Crit Rev Neurobiol. 1997; 11(2-3): 167-239). Un papel importante de CGRP es controlar el flujo sanguíneo a diversos órganos mediante sus potentes acciones vasodilatadoras, como se evidencia por un incremento de la presión arterial media tras la administración intravenosa de CGRP. Las acciones vasodilatadoras están también apoyadas por análisis recientes de ratones homocigóticos a los que se les ha suprimido CGRP, que demostraron una elevada resistencia vascular periférica y una elevada tensión arterial provocada por un incremento de la actividad simpática periférica ((Kurihara H, et al, Targeted disruption of ADM and alphaCG RP genes reveals their distinct biological roles. Hypertens Res. febrero de 2003; 26 SuppliS 105-8). De este modo, parece que CGRP provoca efectos vasodilatadores, efectos hipotensivos, y un incremento en la frecuencia cardíaca, entre otras acciones.

La infusión prolongada de CGRP en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva ha demostrado un efecto beneficioso sostenido sobre funciones hemodinámicas sin efectos adversos, sugiriendo un uso en insuficiencia cardíaca. Otras indicaciones de uso de CGRP incluyen insuficiencia renal, isquemia de la arteria coronaria crónica, tratamiento de arritmia cardíaca, otra enfermedad vascular periférica tal como el fenómeno de Raynaud, hemorragia subaracnoidea, hipertensión, e hipertensión pulmonar. También se puede tratar potencialmente la eclampsia de embarazo y parto prematuro (Wimalawansa, 1997). Usos terapéuticos recientes incluyen el uso de antagonistas de CGRP para el tratamiento de migrañas.

Hay muchas propiedades beneficiosas de cada péptido que se pueden usar solas o en combinación para tratar o prevenir una variedad de afecciones. Sería útil crear péptidos nuevos y útiles que tengan múltiples acciones que proporcionen características mejoradas no poseídas por los péptidos existentes. Por ejemplo, en ensayos de ingesta de alimentos, se ha demostrado que la amilina tiene un comienzo rápido, en 30 minutos, pero su efecto disminuye después de 60 minutos.