DISPOSITIVO DE LIBERACIÓN SOSTENIDA A BASE DE POLÍMERO.

Una composición para la liberación sostenida de un polipéptido biológicamente activo,

que comprende un polímero biocompatible que tiene el polipéptido biológicamente activo disperso en el mismo de forma que esté presente en un 5% (p/p) del peso de la composición, y sacarosa dispersada en el mismo de forma que está presente en un 2% (p/p) del peso de la composición, en la que el polipéptido biológicamente activo es exendina-4; en la que el volumen total de poros de la composición es de 0,1 ml/g o menor, como se determina usando porosimetría por intrusión de mercurio; y

en la que la composición carece de tampón y sales de desplazamiento salino.

Dispositivo de liberación sostenida a base de polímero Antecedentes de la invención Numerosas proteínas y péptidos, denominados colectivamente en la presente memoria polipéptidos, presentan actividad biológica in vivo y son útiles como medicamentos. Muchas enfermedades o afecciones requieren la administración de un nivel sostenido de medicamento para proporcionar los efectos profilácticos y/o terapéuticos más eficaces. Los niveles sostenidos con frecuencia se consiguen mediante la administración de polipéptidos biológicamente activos por inyecciones subcutáneas frecuentes, que a menudo dan como resultado niveles fluctuantes de medicamento y un mal cumplimiento de la terapia por parte del paciente.

Como alternativa, puede emplearse el uso de materiales biodegradables, tales como polímeros, que encapsulan el medicamento como un sistema de liberación sostenida. El uso de polímeros biodegradables, por ejemplo, en forma de micropartículas o microsoportes, puede proporcionar una liberación sostenida del medicamento utilizando la biodegradabilidad intrínseca del polímero para controlar la liberación del medicamento y proporcionando de esta manera un nivel sostenido más uniforme de medicamento y un mejor cumplimiento de la terapia por parte del paciente.

Sin embargo, estos dispositivos de liberación sostenida con frecuencia pueden presentar un alto estallido inicial del medicamento y una liberación mínima posteriormente, dando como resultado niveles de fármaco en suero fuera de la ventana terapéutica y/o una baja biodisponibilidad del medicamento. Además, la presencia de polímero, las temperaturas fisiológicas y la respuesta corporal a la composición de liberación sostenida pueden hacer que el medicamento se altere (por ejemplo, se degrade o se agregue) interfiriendo de esta manera con el perfil de liberación deseado del medicamento.

Además, los procedimientos usados para formar composiciones de liberación sostenida pueden dar como resultado una pérdida de actividad del medicamento debido a la inestabilidad del medicamento y a los efectos degradativos de las etapas de procesamiento. Los efectos degradativos son particularmente problemáticos cuando el medicamento es un polipéptido. El documento WO 03/020245 desvela una formulación con bajas cantidades de exendina-4 y sacarosa, que comprende además tampón acetato.

Por lo tanto, existe la necesidad de un medio para administrar polipéptidos biológicamente activos de una manera sostenida, en el que la cantidad de polipéptido administrado esté a niveles terapéuticos, y conserve la actividad y potencia durante el periodo de liberación deseado. Aunque se han desarrollado muchos trabajos dirigidos a estos problemas, se requieren nuevas soluciones.

Sumario de la invención La invención se refiere al descubrimiento de que pueden conseguirse perfiles de liberación superiores (tales como los caracterizados por una relación entre Cmáx y Cmedia de aproximadamente 3 o menor) con una formulación que contenga unos pocos componentes optimizando la relación entre aceite de silicona y polímero en el procedimiento de fabricación, consiguiéndose de esta manera un bajo volumen de poros. Esta invención se refiere a composiciones para la liberación sostenida de polipéptidos biológicamente activos. Las composiciones de liberación sostenida de la presente invención comprenden un polímero biocompatible, exendina-4, como polipéptido biológicamente activo, y sacarosa. De acuerdo con la reivindicación 1, el polipéptido y el azúcar se dispersan en el polímero. El polipéptido y el azúcar pueden dispersarse por separado o, preferentemente, juntos. La composición de liberación sostenida proporciona un perfil de liberación deseable y uniforme, caracterizado por tener una relación entre Cmáx y Cmedia de aproximadamente 3 o menor.

La composición tiene un volumen total de poros de aproximadamente 0, 1 ml/g o menor. El volumen total de poros se determina usando porosimetría por intrusión de mercurio.

El polímero biocompatible preferentemente es un polímero de poli (lactida co-glicolida) .

En la presente memoria también se describe un procedimiento para formar composiciones para la liberación sostenida de agentes biológicamente activos, tales como polipéptidos, que comprende formar una mezcla combinando una fase acuosa que comprende agua, un agente, tal como un polipéptido soluble en agua, y un azúcar con una fase oleosa que comprende un polímero biocompatible y un disolvente para el polímero; formar una emulsión de agua en aceite, por ejemplo, sonicando u homogeneizando la mezcla; añadir aceite de silicona a la mezcla para formar micropartículas embrionarias; transferir las micropartículas embrionarias a un disolvente de inactivación para endurecer las micropartículas; recoger las micropartículas endurecidas; y secar las micropartículas endurecidas. En una realización particular, el aceite de silicona se añade en una cantidad suficiente para conseguir una relación entre aceite de silicona y disolvente polimérico de aproximadamente 1, 5:1. Además o como alternativa, el polímero está presente en la fase oleosa a aproximadamente un 10% p/v o menos.

La exendina-4 está presente en la composición descrita en la presente memoria a una concentración del 5% p/p con respecto al peso total de la composición final. Además, la sacarosa está presente en una concentración del 2% p/p del peso final de la composición.

La composición de la presente invención puede administrarse a un ser humano, o a otro animal, por inyección, implantación (por ejemplo, por vía subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intracraneal e intradérmica) , administración en membranas mucosas (por ejemplo, por vía intranasal, intravaginal, intrapulmonar o por medio de un supositorio) , o administración in situ (por ejemplo, por medio de un enema o pulverización de aerosol) .

La composición se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar a un paciente que padece diabetes mellitus, tolerancia a la glucosa alterada (TGA) , obesidad, trastornos cardiovasculares (CV) o cualquier otro trastorno que pueda tratarse por la exendina-4.

El uso de un azúcar en las composiciones de liberación sostenida de la invención mejora la biodisponibilidad del polipéptido biológicamente activo incorporado, por ejemplo, péptidos antidiabéticos o glucorreguladores, y minimiza la pérdida de actividad debida a la inestabilidad y/o las interacciones químicas entre el polipéptido y otros componentes contenidos o usados en la formulación de la composición de liberación sostenida, manteniendo al mismo tiempo un perfil de liberación excelente.

Las ventajas de las formulaciones de liberación sostenida descritas en la presente memoria incluyen un mayor cumplimiento y aceptación por parte del paciente al eliminar la necesidad de la administración repetida, un mayor efecto terapéutico beneficioso al eliminar las fluctuaciones en la concentración de agente activo en los niveles sanguíneos el proporcionar un perfil de liberación deseable, y una reducción potencial de la cantidad total de polipéptidos biológicamente activos necesarios parar proporcionar un efecto terapéutico beneficioso al reducirse estas fluctuaciones.

Breve descripción de los dibujos La FIG. 1 es un gráfico que muestra la relación entre el diámetro medio de poros y la liberación in vitro para composiciones de liberación sostenida descritas en el presente documento (A.S. = sulfato amónico) .

La FIG. 2 es un gráfico que muestra el efecto de la porosidad sobre la liberación in vitro de exendina-4 desde micropartículas y el impacto que tienen las condiciones de procesamiento, particularmente la relación entre aceite de silicona y cloruro de metileno, sobre la porosidad de las micropartículas formadas.

Las FIGS. 3A-3B son exploraciones de MEB criogénicas para formulaciones de micropartículas seleccionadas descritas en la presente memoria.

Las FIGS. 4A-4D son exploraciones de MEB criogénicas para formulaciones de micropartículas seleccionadas descritas en la presente memoria.

La FIG. 5 es un gráfico de % residual de etanol y cloruro de metileno frente a la Tg para formulaciones de micropartículas descritas en la presente memoria.

La FIG. 6 es una curva farmacocinética representativa (concentración, pg/ml frente al tiempo, días, mostrando los recuadros las concentraciones durante el primer día) para la Formulación 2-1 (3% de exendina-4 y 2% de sacarosa) , Formulación... [Seguir leyendo]

1. Una composición para la liberación sostenida de un polipéptido biológicamente activo, que comprende un polímero biocompatible que tiene el polipéptido biológicamente activo disperso en el mismo de forma que esté presente en un 5% (p/p) del peso de la composición, y sacarosa dispersada en el mismo de forma que está presente en un 2% (p/p) del peso de la composición, en la que el polipéptido biológicamente activo es exendina-4;

en la que el volumen total de poros de la composición es de 0, 1 ml/g o menor, como se determina usando porosimetría por intrusión de mercurio; y en la que la composición carece de tampón y sales de desplazamiento salino.

2. La composición de liberación sostenida de la reivindicación 1, en la que el polímero biocompatible se selecciona del grupo que consiste en poli (lactidas) , poli (glicolidas) , poli (lactida-co-glicolida) , poli (ácidos lácticos) , poli (ácidos glicólicos) , policarbonatos, poliesteramidas, polianhídridos, poli (aminoácidos) , poliortoésteres, poli (dioxanonas) , poliuretanos biodegradables, mezclas de los mismos y copolímeros de los mismos.

3. La composición de liberación sostenida de la reivindicación 1, en la que el polímero biocompatible se selecciona entre poli (lactidas) , poli (glicolidas) , poli (lactida-co-glicolidas) , poli (ácidos lácticos) , poli (ácidos glicólicos) y mezclas y 15 copolímeros de los mismos.

4. La composición de liberación sostenida de la reivindicación 1, en la que el polímero biocompatible comprende poli (lactida-co-glicolida) .

5. La composición de liberación sostenida de la reivindicación 4, en la que el polímero biocompatible es poli (lactidaco-glicolida) 50:50 purificada.

6. La composición de liberación sostenida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que está en forma de micropartículas.

7. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso en el tratamiento de la diabetes de tipo 2.