ELASTÓMEROS DE POLIURETANO.

Una composición de liberación controlada, que comprende un polímero lineal que puede obtenerse haciendo reaccionar juntos (a) un polietilenglicol o polipropilenglicol;

(b) un copolímero de bloques PEG-PPG-PEG o PPG-PEG-PPG; (c) un compuesto difuncional; y (d) un isocianato difuncional, junto con un agente activo

La presente invención se refiere a polímeros elastómeros de poliuretano, termoplásticos e hidrófilos, adecuados para la producción de composiciones de liberación controlada, para la liberación de agentes farmacéuticamente activos durante un periodo de tiempo prolongado. Su naturaleza elastomérica proporciona mejor comodidad de uso, por ejemplo, en pesarios, supositorios o anillos vaginales.

Ciertos polímeros de hidrogel de poliuretano reticulado se conocen de las Publicaciones de Patente Europea EP0016652 y EP0016654. Estas memorias descriptivas de patente describen poliuretanos reticulados formados haciendo reaccionar un óxido de polietileno de peso equivalente mayor de 1500 con un isocianato polifuncional y un compuesto trifuncional reactivo con el mismo, tal como un alcano triol. Los polímeros de poliuretano reticulados resultantes pueden hincharse con agua para formar un hidrogel, pero son insolubles en agua y pueden cargarse con agentes farmacéuticamente activos solubles en agua. Un polímero de poliuretano particular es el producto de reacción de polietilenglicol 8000, Desmodur (DEMI, es decir diciclohexilmetano-4,4-diisocianato) y 1,2,6-hexano triol y que se ha usado comercialmente para administración vaginal de prostaglandinas.

Sin embargo, dichos polímeros de poliuretano poseen un número de desventajas prácticas. Aunque el uso de un agente de reticulación de triol es eficaz para proporcionar polímeros con características de hinchamiento relativamente reproducibles, el porcentaje de hinchamiento es típicamente del 200-300% (es decir, el aumento en peso del polímero hinchado dividido por el peso del polímero seco). Los agentes farmacéuticamente activos se cargan poniendo en contacto el polímero con una solución acuosa de agente farmacéuticamente activo, de manera que la solución queda absorbida en el polímero, formando un hidrogel. El polímero hinchado se seca después de nuevo al contenido de agua elegido antes de su uso. Una consecuencia es que con el poliuretano reticulado convencional, el grado de hinchamiento limita el peso molecular del agente farmacéuticamente activo que puede absorberse en la estructura de hidrogel a por debajo de aproximadamente 3000 g/mol. Una desventaja adicional es que solo pueden usarse agentes farmacéuticamente activos solubles en agua. Finalmente, puesto que el polímero de poliuretano reticulado convencional es básicamente un polímero no termoplástico (termoestable), insoluble tanto en agua como en disolventes orgánicos, el procesamiento adicional del polímero formado en otras formas sólidas, tales como películas, dispositivos monolíticos, espumas, obleas, materiales compuestos, estructuras intercaladas, partículas, gránulos, espumas o revestimientos, no es posible. Además, la naturaleza termoestable del polímero de poliuretano reticulado convencional excluye la posibilidad de mezclar en estado fundido un fármaco con el polímero, para cargar el polímero con un agente activo adecuado sin usar disolventes o agua.

Ciertos polímeros de hidrogel de poliuretano termoplásticos se conocen de la publicación de patente WO2004029125. Esta memoria descriptiva de patente describe poliuretanos termoplásticos lineales formados haciendo reaccionar un polietilenglicol de peso molecular mayor de 4000 g/mol con un isocianato polifuncional y un compuesto bifuncional reactivo con el mismo, tal como un alcano diol o diamina. Los polímeros de poliuretano termoplásticos resultantes pueden hincharse con agua para formar un hidrogel, aunque son insolubles en agua y pueden cargarse con agentes farmacéuticamente activos solubles en agua. Un polímero de poliuretano particular es el producto de reacción de polietilenglicol 8000, Desmodur (DMDI, es decir diciclohexilmetano-4,4-diisocianato) y 1,10-decano diol, que ha mostrado un hinchamiento porcentual del 600% hasta el 1700% o incluso mayor. Este tipo de polímero ha demostrado una adecuabilidad para carga por difusión y administración a corto plazo de fármacos relativamente solubles en agua, por ejemplo fosfato de clindamicina, oxitocina, y misoprostol.

Sin embargo, dicho polímero de poliuretano termoplástico de alto hinchamiento posee muchas desventajas prácticas. Debido al alto contenido en peso y longitud del bloque de PEG, el polímero solo es adecuado para liberación a un plazo relativamente corto (es decir, liberación controlada de 10 min a solo unas pocas horas) de agentes activos, especialmente en el caso de fármacos altamente solubles en agua. Además, el bajo contenido hidrófobo, es decir, pequeña cantidad de compuesto hidrófobo, por ejemplo decanodiol (DD) o dodecanodiol (DDD), hace al polímero inapropiado para fármacos hidrófobos y, de esta manera, restringe su uso. Los fármacos hidrófilos e hidrófobos necesitan tener interacciones con ambas fases, para que su liberación pueda controlarse mediante la estructura del polímero. Además, el desequilibrio entre compuestos hidrófobos e hidrófilos dificulta la separación de microfases, lo que reduce la resistencia mecánica del polímero tanto en estado seco como en estado húmedo. Además, debido a la alta cristalinidad del polímero, y a la formación de bloques duros, el polímero final es rígido y la temperatura de procesamiento es relativamente alta.

El porcentaje de hinchamiento de los poliuretanos termoplásticos de alto hinchamiento es típicamente del 2001700% y depende del contenido de PEG y/o de la longitud del bloque de PEG. Los agentes farmacéuticamente activos pueden cargarse usando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el poliuretano reticulado convencional, así como para la mezcla de fármaco y polímero. El tiempo y los perfiles de liberación obtenidos para los polímeros de poliuretano de alto hinchamiento y reticulados, sin embargo, son muy similares.

**(Ver fórmula)**

La memoria descriptiva de patente WO 94/22934 desvela la producción de un copolímero de bloques aleatorio, lineal, a partir de óxido de polietileno (peso molecular promedio en número de 1000 a 12.000), una diamina y un diisocianato. Yu et al. Biomaterials 12 (1991) marzo, Nº 2, página 119-120 desvela el uso de hidrogeles de poliuretano formados de polietilenglicol (peso molecular promedio en número de 5830) y un polipropilenglicol de bajo peso molecular (peso molecular 425) y un diisocianato. La memoria descriptiva de patente US 4.202.880 desvela la producción de poliuretanos a partir de polietilenglicol (peso molecular 400-20.000), un glicol alcalino que contiene 2-6 átomos de carbono y un diisocianato. La memoria descriptiva de patente US 4.235.988 es una divulgación similar, aunque el intervalo de PEG preferido es de 600-6.000.

El objeto de la presente invención es proporcionar un elastómero de poliuretano termoplástico hidrófilo, que puede procesarse y mezclarse con un agente activo a una temperatura por debajo de la temperatura de degradación del agente activo usando sistemas de procesamiento de polímero convencionales, por ejemplo mezcladora en estado fundido, extrusora y máquina de moldeo por inyección. Un objetivo adicional de la presente invención es potenciar la viscosidad en estado fundido, para aumentar la elasticidad y disminuir la cristalinidad del polímero para aplicar técnicas de procesamiento en estado fundido convencionales, por ejemplo moldeo por extrusión e inyección, así como diferentes tipos de disolventes para la formación del dispositivo de liberación controlada elástico, cargado con fármaco, de cualquier forma elegida.

La presente invención está basada en el descubrimiento de que los elastómeros de poliuretano termoplásticos que tienen propiedades de procesamiento en estado fundido adecuadas para carga de fármaco y elasticidad a la temperatura corporal, así como características adecuadas de liberación de fármaco, pueden obtenerse haciendo reaccionar un polietilenglicol o polipropilenglicol con un diol u otro compuesto difuncional, y un copolímero de bloques PPG-PEG-PPG o PEG-PPG-PEG y un isocianato difuncional.

PEG significa polietilenglicol; y PPG significa polipropilenglicol.

En particular, la presente invención proporciona un polímero de elastómero de poliuretano termoplástico hidrófilo que puede obtenerse haciendo reaccionar juntos:

(a) un polietilenglicol o polipropilenglicol;

(b) un copolímero de bloques PEG-PPG-PEG o PPG-PEG-PPG;

(c) un compuesto difuncional; y

(d) un isocianato difuncional.

El elastómero de poliuretano termoplástico producido puede hincharse con agua hasta un grado específico, dependiendo de la proporción de los cuatro componentes (a), (b), (c) y (d), por ejemplo del 1% hasta... [Seguir leyendo]

1. Una composición de liberación controlada, que comprende un polímero lineal que puede obtenerse haciendo reaccionar juntos

(a) un polietilenglicol o polipropilenglicol;

(b) un copolímero de bloques PEG-PPG-PEG o PPG-PEG-PPG;

(c) un compuesto difuncional; y

(d) un isocianato difuncional, junto con un agente activo.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el polietilenglicol es un polietilenglicol lineal que tiene un peso molecular de 400 a 2000.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el polipropilenglicol es un polipropilenglicol lineal que tiene un peso molecular de 400 a 2000.

4. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el copolímero de bloques tiene un peso molecular de 200 a 14.000.

5. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto difuncional

(c) es un diol.

6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el diol es un diol C5 a C20.

7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el diol es un diol C8 a C15.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el diol es 1,6-hexanodiol, 1,10-decanodiol, 1,12dodecanodiol o 1,16-hexadecanodiol.

9. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el isocianato difuncional

(d) es diciclohexilmetano-4,4-diisocianato, difenilmetano-4,4-diisocianato, o diisocianato de 1,6-hexametileno.

10. Una composición de polímero de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la proporción de peso equivalente de los componentes (a), (b), (c) y (d) está en el intervalo de 0,01-1 a 0,01-1 a 1 a 1,02-3, respectivamente.

11. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se ha procesado en una forma de dosificación sólida.

12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 11 en forma de un supositorio, anillo o pesario, para uso vaginal, un inserto bucal, o un parche transdérmico.

13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 11 en forma de un implante.