Un 1,2,4-triazol fusionado seleccionado del grupo constituido por

3-(2-bromo-fenil)-6,

7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3''-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-(4-cloro-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-(3-cloro-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-(3,4-dicloro-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-(2-cloro-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-(3-bromo-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-p-tolil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-(4-metoxi-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-(4-bromo-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-(2-fenoximetil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-9-ona;

3-(5-bromo-piridin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-(5-hex-1-inil-piridin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-(6-cloro-piridin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-piridin-3-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-(2-benciloximetil-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-5,9-metano[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina; o

una sal de las mismas con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica, para su uso en el tratamiento, la prevención y/o la profilaxis del síndrome metabólico, de la diabetes de tipo 2, de la resistencia a la insulina, la tolerancia alterada a la glucosa (TGA), la glucosa en ayunas alterada (GAA), la dislipidemia, la obesidad, la hipertensión, complicaciones diabéticas tardías, enfermedades cardiovasculares, arteriosclerosis, aterosclerosis, miopatía, atrofia muscular, osteoporosis y los efectos adversos del tratamiento o la terapia con agonistas de los receptores de glucocorticoides

Uso farmacéutico de 1,2,4-triazoles fusionados.

Campo de la invención

La presente invención versa acerca de 1,2,4-triazoles fusionados y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos para tratar trastornos en los que es deseable modular la actividad de la deshidrogenasa 11ß-hidroxiesteroide de tipo 1 (11ßHSD1) conforme a las reivindicaciones.

Los presentes compuestos modulan la actividad de la deshidrogenasa 11ß-hidroxiesteroide de tipo 1 (11ßHSD1) y, en consecuencia, son útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales tal modulación resulta beneficiosa, como en el síndrome metabólico.

Antecedentes de la invención

El síndrome metabólico es un problema global de salud de gran importancia. En EE. UU., la prevalencia en la población adulta se calcula que es de aproximadamente el 25% en la actualidad, y sigue aumentando tanto en EE. UU. como en el ámbito mundial. El síndrome metabólico se caracteriza por una combinación de resistencia a la insulina, dislipidemia, obesidad e hipertensión, lo que conduce a la potenciación de la morbidez y a la mortalidad de las enfermedades cardiovasculares. Las personas con síndrome metabólico tienen un riesgo incrementado de desarrollar diabetes franca de tipo 2, cuya prevalencia está igualmente aumentando.

En la diabetes de tipo 2, la obesidad y la dislipidemia también están muy extendidas, y aproximadamente el 70% de las personas con diabetes de tipo 2 tiene además hipertensión, lo que lleva nuevamente a una mortalidad acrecentada de las enfermedades cardiovasculares.

En el contexto clínico, se conoce desde hace mucho que los glucocorticoides son capaces de inducir todas las características cardinales del síndrome metabólico y de la diabetes de tipo 2.

La deshidrogenasa 11ß-hidroxiesteroide de tipo 1 (11ßHSD1) cataliza la generación local de glucocorticoides activos en varios tejidos y órganos, incluyendo predominantemente el tejido hepático y el adiposo, pero también, por ejemplo, el musculoesquelético, el óseo, el pancreático, el endotelio, el tejido ocular y ciertas partes del sistema nervioso central. Así, la 11ßHSD1 sirve de regulador local de las acciones de los glucocorticoides en los tejidos y los órganos en los que se expresa (Tannln et al., J. Biol. Chem., 266, 16653 (1991); Bujalska et al., Endocrinology, 140, 3188 (1999); Whorwood et al., J. Clin, Endocrinal. Metab., 86, 2296 (2001); Cooper et al., Bone, 27, 375 (2000); Davani et al., J. Biol. Chem., 275, 34841 (2000); Brem et al., Hypertension, 31, 459 (1998); Rauz et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42, 2037 (2001); Moisan et al., Endocrinology, 127, 1450 (1990)).

El papel de la 11ßHSD1 en el síndrome metabólico y en la diabetes de tipo 2 se apoya en varias líneas de evidencia. En los seres humanos, el tratamiento con carbenoxolona inhibidora de la 11ßHSD1 no específica mejora la sensibilidad a la insulina en voluntarios delgados sanos y en personas con diabetes de tipo 2. Así mismo, los ratones knockout con 11ßHSD1 son resistentes a la resistencia a la insulina inducida por la obesidad y el estrés. Además, los ratones knockout presentan un perfil lipídico antiaterogénico de descenso en los triglicéridos LMBD y de aumento de colesterol LAD. Por el contrario los ratones que sobreexpresan 11ßHSD1 en los adipocitos desarrollan resistencia a la insulina, hiperlipidemia y obesidad visceral, fenotipo que se asemeja al síndrome metabólico humano (Andrews et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 88, 285 (2003); Walker et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 80, 3155 (1995); Morton et al., J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001); Kotelevtsev et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 14924 (1997); Masuzaki et al., Science, 294, 2166 (2001)).

Los aspectos más mecánicos de la modulación de la 11ßHSD1 y, con ella, la modulación de los niveles intracelulares de glucocorticoides activos han sido investigados en varios modelos con roedores y en diferentes sistemas celulares. La 11ßHSD1 promueve las características del síndrome metabólico aumentando la expresión hepática de las enzimas limitadoras de la tasa en la gluconeogénesis, concretamente fosfenolpiruvato carboxiquinasa y glucosa-6-fosfatasa, que promueven la diferenciación de los preadipocitos en adipocitos, facilitando así la obesidad, estimulando directa o indirectamente la secreción hepática de LMBD, disminuyendo la captación hepática de las LBD, y aumentando la contractilidad de los vasos (Kotelevtsev et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 14924 (1997); Morton et al., J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001); Bujalska et al., Endocrinology, 140, 3188 (1999); Souness et al., Steroids, 67, 195 (2002), Brindley & Salter, Prog. Lipid Res., 30, 349 (1991)).

Los documentos WO 01/90090, WO 01/90091, WO 01/90092, WO 01/90093 y WO 01/90094 dan a conocer diversas tiazol-sulfonamidas como inhibidores de la enzima deshidrogenasa 11ß-hidroxiesteroide de tipo 1 humana, y, además, afirman que dichos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes, la obesidad, el glaucoma, la osteoporosis, los trastornos cognitivos, los trastornos inmunológicos y la depresión.

Ahora los presentes inventores han hallado 1,2,4-triazoles fusionados que modulan la actividad de la 11ßHSD1, lo que lleva a concentraciones intracelulares alteradas de glucocorticoides activos. Más específicamente, los presentes compuestos inhiben la actividad de la 11ßHSD1, lo que lleva a concentraciones intracelulares menores de los glucocorticoides activos. Así, los presentes compuestos pueden ser usados para tratar trastornos en los que resulta deseable un nivel menor de glucocorticoides intracelulares activos, tal como, por ejemplo, el síndrome metabólico, la diabetes de tipo 2, la tolerancia alterada a la glucosa (TGA), la glucosa en ayunas alterada (GAA), la dislipidemia, la obesidad, la hipertensión, complicaciones diabéticas tardías, enfermedades cardiovasculares, arteriosclerosis, aterosclerosis, miopatía, atrofia muscular, osteoporosis, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos y los efectos adversos del tratamiento o la terapia con agonistas de los receptores de glucocorticoides.

Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos, composiciones farmacéuticas y el uso de compuestos que modulan la actividad de la 11ßHSD1 conforme a las reivindicaciones.

Definiciones

En las siguientes fórmulas estructurales y a lo largo de la presente memoria, los términos siguientes tienen el significado indicado:

El término "halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "trihalometilo" incluye trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo y triyodometilo.

El término "trihalometoxi" incluye trifluorometoxi, triclorometoxi, tribromometoxi y triyodometoxi.

El término "alquilo" incluye grupos de hidrocarburos alifáticos de metileno y saturados de cadena lineal C₁-C₆, y grupos de hidrocarburos saturados ramificados C₃-C₆ que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, esta definición incluirá metilo (Me), etilo (Et), propilo (Pr), butilo (Bu), pentilo, hexilo, isopropilo (i-Pr), isobutilo (i-Bu), tert-butilo (t-Bu), sec-butilo (s-Bu), isopentilo, neopentilo.

El término "alquenilo" incluye grupos de hidrocarburos alifáticos insaturados de cadena lineal C₂-C₆, y grupos de hidrocarburos alifáticos insaturados ramificados C₃-C₆ que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, esta definición incluirá etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, metilpropenilo, metilbutenilo.

El término "alquinilo" incluye grupos de hidrocarburos alifáticos insaturados de cadena lineal C₂-C₆, y grupos de hidrocarburos alifáticos insaturados ramificados C₄-C₆ que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, esta definición incluirá etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilbutinilo.

La expresión "sistema de anillos cíclicos, bicíclicos o tricíclicos saturados o parcialmente saturados" representa aziridinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalinilo e indolinilo.

La expresión "sistema de...

1. Un 1,2,4-triazol fusionado seleccionado del grupo constituido por

3-(2-bromo-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3'-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-(4-cloro-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-(3-cloro-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-(3,4-dicloro-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-(2-cloro-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-(3-bromo-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-p-tolil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-(4-metoxi-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-(4-bromo-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-(2-fenoximetil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-9-ona;

3-(5-bromo-piridin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-(5-hex-1-inil-piridin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-(6-cloro-piridin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-piridin-3-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina;

3-(2-benciloximetil-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-5,9-metano[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina; o

una sal de las mismas con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica, para su uso en el tratamiento, la prevención y/o la profilaxis del síndrome metabólico, de la diabetes de tipo 2, de la resistencia a la insulina, la tolerancia alterada a la glucosa (TGA), la glucosa en ayunas alterada (GAA), la dislipidemia, la obesidad, la hipertensión, complicaciones diabéticas tardías, enfermedades cardiovasculares, arteriosclerosis, aterosclerosis, miopatía, atrofia muscular, osteoporosis y los efectos adversos del tratamiento o la terapia con agonistas de los receptores de glucocorticoides.

2. El 1,2,4-triazol fusionado conforme a la reivindicación 1 para su uso en la demora o la prevención de la progresión de la TGA a la diabetes de tipo 2.

3. El 1,2,4-triazol fusionado conforme a la reivindicación 1 para su uso en la demora o la prevención de la progresión del síndrome metabólico a la diabetes de tipo 2.

4. El 1,2,4-triazol fusionado conforme a la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento, la prevención y/o la profilaxis de las complicaciones diabéticas tardías, incluyendo enfermedades cardiovasculares, arteriosclerosis y aterosclerosis.

5. El 1,2,4-triazol fusionado para su uso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que dicho 1,2,4-triazol fusionado es para ser administrado en combinación con una o más sustancias activas adicionales.

6. El 1,2,4-triazol fusionado para su uso conforme a la reivindicación 5 en el que dichas sustancias activas adicionales están seleccionadas entre agentes antiobesidad, antidiabéticos, agentes modificadores del metabolismo de los lípidos, agentes antihipertensivos, agonistas de los receptores de glucocorticoides, agentes para el tratamiento y/o la prevención de las complicaciones resultantes de la diabetes o asociados con la misma, y agentes para el tratamiento y/o la prevención de las complicaciones y los trastornos resultantes de la obesidad o asociados con la misma.

7. Una composición farmacéutica que comprende un 1,2,4-triazol fusionado tal como se define en la reivindicación 1, o una combinación tal como se define en las reivindicaciones 5 o 6, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento, la prevención y/o la profilaxis del síndrome metabólico, de la diabetes de tipo 2, de la resistencia a la insulina, la tolerancia alterada a la glucosa (TGA), la glucosa en ayunas alterada (GAA), la dislipidemia, la obesidad, la hipertensión, complicaciones diabéticas tardías, enfermedades cardiovasculares, arteriosclerosis, aterosclerosis, miopatía, atrofia muscular, osteoporosis y los efectos adversos del tratamiento o la terapia con agonistas de los receptores de glucocorticoides.

8. La composición farmacéutica para su uso como en la reivindicación 7, para la administración oral, nasal, bucal, transdérmica, pulmonar o parenteral.

9. La composición farmacéutica para su uso conforme a las reivindicaciones 7 u 8 que está preferentemente en forma de dosis unitaria, que comprende desde aproximadamente 0,05 mg hasta aproximadamente 2000 mg/día, preferentemente desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 1000 mg, y preferentemente en especial desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 500 mg del compuesto por día.

10. El uso de un 1,2,4-triazol fusionado tal como se define en la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, la prevención y/o la profilaxis de una enfermedad o un trastorno tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

11. El uso conforme a la reivindicación 10 en el que dicho 1,2,4-triazol fusionado es para ser administrado en una combinación tal como se define en las reivindicaciones 5 o 6.

12. El uso conforme a las reivindicaciones 10 u 11 en el que dicho medicamento tiene la forma de una composición farmacéutica tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9.