SINTESIS MEJORADA DE METANOSULFONATO DE (2S-CIS)-2-(BROMOMETIL)-2-(4-CLOROFENIL)-1,3 DIOXOLAN-4-METANOL (ESTER).

Un proceso para preparar metanosulfonato de (2S-cis)-2-(bromometil)-2-(4-clorofenil)-1,

3-dioxolan-4-metanol (éster) haciendo reaccionar metanosulfonato de (2S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol (éster) con 2-bromo-1-(4-5 clorofenil)etanona en presencia de un catalizador caracterizado por que la reacción se lleva a cabo en ausencia de un disolvente mientras se burbujea nitrógeno en la mezcla de reacción o aplicando presión

La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de metanosulfonato de (2S-cis)-2-(bromometil)-2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-metanol (éster), un intermedio clave para la preparación de la mitratapida, un inhibidor de la secreción de la apoB /MTP. 5

La mitratapida es la DCI (denominación común internacional) del compuesto (-)-[2S-[2,4(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil)-2-[[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona que presenta la siguiente estructura. 10

(S)(R)(R)OOOSNNNClNNNNNO

La mitratapida se describe en WO-96/13499 como un compuesto (40) con propiedades inhibitorias de la secreción de la apolipoproteína B y de la proteína 15 microsomal de transferencia de triglicéridos, y por lo tanto es útil como agente hipolipemiante en el tratamiento de la obesidad.

El documento WO-00/37463 presenta derivados S-óxidos de mitratapida y un procedimiento para preparar metanosulfonato de (2S-cis)-2-(bromometil)-2-(4-20 clorofenil)-1,3-dioxolan-4-metanol (éster) como intermedio (18) en el Ejemplo práctico A.7 de la página 20.

El metanosulfonato de (2S-cis)-2-(bromometil)-2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-metanol (éster) (al cual se hace referencia en lo sucesivo como “compuesto A”) 25 presenta la siguiente estructura

en la cual los sustituyentes del anillo 1,3-dioxolano tienen la estereoquímica (2S,4S) 30

conforme a la nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog.

Al estar dos de los tres átomos de carbono quirales de la mitratapida localizados en el anillo 1,3-dioxolano, la síntesis eficaz del compuesto A será por lo tanto muy conveniente. 5

En los Ejemplos A.6 y A.7 de WO-00/37463 se ha descrito la preparación del compuesto A como se indica a continuación:

10

El compuesto A se obtuvo con un rendimiento de un 23.7% de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo A.7 de WO-00/37463, es decir, la reacción de metanosulfonato de (2S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol (éster) con 2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona en diclorometano como disolvente. 15

Sorprendentemente, se acaba de descubrir que el rendimiento de dicha reacción se puede mejorar drásticamente llevando a cabo la misma reacción en ausencia de un disolvente mientras se burbujea nitrógeno en la mezcla de reacción o aplicando presión para eliminar la acetona formada durante dicha reacción. 20

Como se demuestra además en el Ejemplo 1 de la Parte experimental, el procedimiento mejorado para preparar el “compuesto A” produjo un rendimiento de un 64.8% que supone un aumento de casi el triple respecto al rendimiento de un 5 23.7% del método de la técnica anterior.

Se emplea ácido metanosulfónico en la reacción como catalizador. Otros catalizadores adecuados son ácido p-toluenosulfónico monohidratado, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido fórmico, ácido 10 trifluoroacético, ácido camforsulfónico, ácido clorhídrico en solución de 2-propanol y ácido bromhídrico en solución de ácido acético o solución de ácido propiónico.

El producto de reacción obtenido de esta reacción se puede purificar por cristalización en un disolvente orgánico adecuado como etanol, 2-propanol, éter tert-15 butil metílico o acetato de etilo.

Se puede purificar además disolviendo el producto obtenido después de la cristalización en éter diisopropílico hasta obtener una solución homogénea, agitando dicha solución durante 7 días, agregando metanol a dicha solución y filtrando el 20 precipitado.

Parte experimental

Ejemplo 1

Se agitó en un matraz una mezcla de metanosulfonato de (2S)-2,2-dimetil-25 1,3-dioxolan-4-metanol (éster) (1 mol) y 2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona (0.8 mol). Se agregó ácido metanosulfónico (0.24 mol) y la mezcla de reacción se agitó mientras se burbujeaba nitrógeno en la mezcla de reacción (como alternativa, la mezcla de reacción también se puede agitar al vacío). Pasadas seis horas, se dejó de

agitar la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se dejó reposar durante la noche. Se agregó acetato de etilo (1500 ml) y la mezcla de agitó hasta que se volvió homogénea. Posteriormente, la mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua (200 ml), una solución acuosa de Na2CO3 (150 ml) y agua (150 ml). La capa orgánica se evaporó a sequedad y el residuo se cristalizó en etanol (1 litro) para 5 obtener un residuo sólido. Este residuo se disolvió en éter diisopropílico (DIPE) y se agitó durante una semana. Posteriormente se agregó metanol y después de agitar durante dos horas, el precipitado se filtró y se secó para obtener 250.1 g (64.8%) de metanosulfonato de (2S-cis)-2-(bromometil)-2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-metanol (éster). 10

El análisis cromatográfico por CG ( columna HP5, longitud : 25 m, DI: 320 m; espesor de la película: 0.52 m; en columna; temperatura inicial: 50 ºC; calentando a 10 ºC/min hasta 300 ºC) mostró que dicho metanosulfonato de (2S-cis)-2-(bromometil)-2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-metanol (éster) tenía una pureza 15 superior a un 95% del esteroisómero cis e inferior a un 5% del estereoisómero trans.

Reivindicaciones

1. Un proceso para preparar metanosulfonato de (2S-cis)-2-(bromometil)-2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-metanol (éster) haciendo reaccionar metanosulfonato de (2S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol (éster) con 2-bromo-1-(4-5 clorofenil)etanona en presencia de un catalizador caracterizado por que la reacción se lleva a cabo en ausencia de un disolvente mientras se burbujea nitrógeno en la mezcla de reacción o aplicando presión.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el catalizador se 10 selecciona entre ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico monohidratado, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido camforsulfónico, ácido clorhídrico en solución de 2-propanol y ácido bromhídrico en solución de ácido acético o solución de ácido propiónico. 15

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual el catalizador es el ácido metanosulfónico.

4. Un proceso mediante el cual el producto obtenido mediante el proceso de 20 acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 se purifica por cristalización en un disolvente orgánico seleccionado entre etanol, 2-propanol, éter tert-butil metílico o acetato de etilo.

5. Un proceso mediante el cual el producto obtenido mediante el proceso de la 25 reivindicación 4 se purifica disolviéndolo en éter diisopropílico hasta obtener una solución homogénea, agitando dicha solución durante 7 días, agregando metanol a dicha solución y filtrando el precipitado.