PROCESO PARA LA PREPARACION DE COMPOSICIONES QUE TIENEN UNA CANTIDAD AUMENTADA DE SALES DE ROTAMEROS FARMACEUTICAMENTE ACTIVAS.

Un proceso para preparar una mezcla de rotámeros de una sal de un compuesto básico,

en el que dicho compuesto tiene la estructura de la Fórmula I: y dicha mezcla comprende el rotámero 2 de dicha sal en un porcentaje molar mayor que el del rotámero 1 de dicha sal, comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar dicho compuesto básico con un ácido en una mezcla con un disolvente, en el que dicha sal se selecciona entre el grupo que consiste en monobencenosulfonato, citrato, diclorhidrato, monotosilato y maleato, y dicho disolvente es acetato de etilo para la preparación de sal monobencenosulfonato, dicho disolvente es acetona para la preparación de la sal citrato, dicho disolvente es una mezcla de THF y tolueno (2:1) para sal preparación de la sal diclorhidrato, dicho disolvente es acetato de isopropilo para la preparación de sal monotosilato, y dicho disolvente es isopropanol, una mezcla de etanol y tolueno (1:12,5), una mezcla de etanol y acetato de etilo (1:3,5), una mezcla de isopropanol y acetato de etilo (1:2), acetato de etilo, una mezcla de acetato de etilo y heptano (4:1) o acetato de isopropilo para la preparación de la sal maleato, en la que dicho rotámero 1 y dicho rotámero 2 se representan como se indica a continuación

Campo de la invención

La presente solicitud de patente describe de forma general un nuevo proceso para preparar sales de piperidina farmacéuticamente útiles, 4-[4-[(1R)-[4-(trifluorometil)fenil]-2-metoxietil]-(3S)-metil-1-piperazinil]-4-metil-1-[(4,6-dimetil-5-pirimidinil)carbonilo], que se enriquecen en las configuraciones rotaméricas específicas 10 deseadas. La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos, Nº Registro. 60/334.331 presentada el 29 de noviembre de 2001 y de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos, Nº de Registro 60/373.916 presentada el 19 de abril de 2002.

Antecedentes de la Invención 15

La piperidina, 4-[4-[(1R)-4-(trifluorometil)fenil]-2-metoxietil]-(3S)-metil-1-piperazinil]-4-metil-1-[(4,6-dimetil-5-pirimidinil)carbonil], (Fórmula I) se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos en trámite, Nº Serie 09/562.814, presentada el 1 de mayo de 2000.

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Dicha solicitud de patente, Número de Serie 09/562.814, describe varios antagonistas del receptor de CCR5 novedosos que son útiles para el tratamiento del SIDA y de infecciones relacionadas con el VIH, incluyendo el compuesto de Fórmula I. También se ha indicado que los receptores de CCR-5 median en la transferencia celular en enfermedades inflamatorias, tales como artritis, artritis reumatoide, 25 dermatitis atópica, psoriasis, asma y alergias, y se espera que los inhibidores de tales receptores sean útiles en el tratamiento de dichas enfermedades y en el tratamiento de otras enfermedades o afecciones inflamatorias, tales como enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, rechazo de transplante de órganos sólidos y enfermedad

de injerto contra huésped.

Por lo general, los compuestos farmacéuticos se usan en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. Este también es el caso de los antagonistas del receptor de CCR5, tales como el compuesto de Fórmula I, lo que hace muy importante la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. 5

El compuesto de Fórmula I tiene dos centros quirales, y las configuraciones absolutas de los centros quirales se controlan mediante la síntesis química. Sin embargo, el compuesto de Fórmula I existe en forma de una mezcla de isómeros rotacionales o rotámeros. Existen dos rotámeros (diastereoisómeros) producidos a partir de la rotación restringida alrededor del enlace de amida marcados en la figura 10 del Esquema 1. Los dos rotámeros pueden indicarse como isómeros 1 y 2, según su orden de elución de una columna HPLC (Esquema 1):

Aunque que los enfoques sintéticos generales para sales producen típicamente una proporción 1:1 de rotámeros 1 y 2, será preferible encontrar métodos de síntesis 15 que produzcan poblaciones de los rotámeros que preferentemente se enriquecen en ciertos rotámeros.

Resumen de la Invención

En una realización, la presente invención describe un proceso único para la preparación de una mezcla de rotámeros de una sal de un compuesto básico, en el 20 que dicho compuesto básico tiene la estructura de la Fórmula I, y dicha mezcla comprende el rotámero 2 de dicha sal en un porcentaje molar mayor (por ejemplo, preferentemente enriquecido) que el del rotámero 1 de dicha sal, comprendiendo el

proceso hacer reaccionar dicho compuesto básico con un ácido en una mezcla con un disolvente de acuerdo con la reivindicación 1.

La invención también se refiere a una mezcla de rotámeros de una sal del compuesto básico de Fórmula I, en la que dicha mezcla comprende el rotámero 2 en un porcentaje molar mayor que el del rotámero 1 de la sal, donde dicha sal se 5 selecciona entre el grupo que consiste en monobencenosulfonato, citrato, diclorhidrato, monotosilato y maleato, y dicha mezcla puede obtenerse por un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19. La invención también se refiere a una sal citrato, una sal monobencenosulfonato, una sal maleato, una sal monotosilato o una sal diclorhidrato del compuesto de Fórmula I que comprende el 10 rotámero 2 de dicha sal en un porcentaje molar mayor que el del rotámero 1, donde dicha sal puede obtenerse por un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. La invención también se refiere al rotámero 2 de una sal de un compuesto básico que tiene la estructura de la Fórmula I, donde la sal se selecciona entre el grupo que consiste en monobencenosulfonato, citrato, diclorhidrato, 15 monotosilato y maleato, y dicho rotámero 2 puede obtenerse por un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

La expresión "altos rendimientos" se refiere a un rendimiento de al menos el 50% del producto enriquecido deseado. Por lo tanto, a diferencia de los procesos conocidos previamente que dan como resultado una proporción 1:1 de las sales de los 20 rotámeros 1 y 2, el proceso de la presente invención ofrece una manera de obtener la formación selectiva de proporciones desiguales del rotámero deseado directamente. El término "mayor porcentaje molar" se refiere a la formación selectiva preferida de un cierto rotámero (o diastereoisómero) o rotámeros sobre el otro rotámero (o diastereoisómero) o rotámeros correspondientes por al menos una proporción 55:45 25 de porcentaje molar. La formación de tal proporción diferencial de rotámero (o diastereoisómero) directamente en el proceso de la presente invención está influenciada por la elección única del medio de disolvente para la reacción entre el ácido particular y el compuesto básico. El término "directamente" significa "sin necesidad de una etapa adicional para separar el 50:50 de rotámeros obtenidos, por 30 ejemplo, en el proceso convencional". Por lo tanto, como el rotámero 2 es el deseado, con una actividad farmacéutica alta, el proceso de la presente invención hace posible obtener ese rotámero directamente, en lugar de tener que elaborar una mezcla equimolar de los rotámeros 1 y 2 por los procesos conocidos anteriormente, seguido de una difícil separación de la mezcla; una separación de este tipo puede o no 35

producir la sal deseada con los rendimientos adecuados y probablemente el proceso también sea caro.

Ya que la actividad de las composiciones farmacéuticas puede ser diferente dependiendo del tipo de sal que forme parte de ellas, el presente proceso proporciona una manera única para obtener las sales específicas deseadas con buena actividad 5 farmacéutica en un contenido rotamérico altamente enriquecido. El proceso de la presente invención logra dicha formación preferencial de los isómeros por selección creativa del ácido (para la formación de sales) y del medio de disolvente para la reacción de formación de sales. El proceso de la invención para elaborar diferentes proporciones de rotámeros de las sales del compuesto de Fórmula I tiene varias 10 ventajas: es económico, puede ampliarse fácilmente, proporciona la proporción de rotámero enriquecido preferentemente deseado con altos rendimientos y es aplicable de forma general.

Descripción de la invención

En una realización, la presente invención describe un nuevo proceso fácil de 15 usar para preparar una sal farmacéutica de un compuesto básico de Fórmula I que comprende la preparación del rotámero 2 de la sal del compuesto de Fórmula I con altos rendimientos. El proceso de la presente invención comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula I con un ácido en una mezcla con un medio de disolvente seleccionado para obtener proporciones diferentes de rotámeros en forma de sales. El 20 término "mezcla" se refiere al contacto físico de los ingredientes como se conoce por los expertos en la materia, tales como, por ejemplo, solución, suspensión, emulsión, contacto a través de una matriz, tal como, realizado a través de una columna, y similares.

Por lo tanto, en otra realización, la invención ofrece un nuevo proceso simple 25 para preparar directamente las sales deseadas de un compuesto básico en una proporción desigual de las poblaciones rotaméricas. En otra realización más, la presente invención muestra la formación de sales farmacéuticamente útiles con altos rendimientos y selectividad de la población de los rotámeros.

En una realización ilustrativa, los procesos de la presente invención ofrecen 30 una manera para obtener directamente al menos aproximadamente un 55 por...

1. Un proceso para preparar una mezcla de rotámeros de una sal de un compuesto básico, en el que dicho compuesto tiene la estructura de la Fórmula I: 5

y dicha mezcla comprende el rotámero 2 de dicha sal en un porcentaje molar mayor que el del rotámero 1 de dicha sal, comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar dicho compuesto básico con un ácido en una mezcla con un disolvente,

en el que dicha sal se selecciona entre el grupo que consiste en 10 monobencenosulfonato, citrato, diclorhidrato, monotosilato y maleato, y

dicho disolvente es acetato de etilo para la preparación de sal monobencenosulfonato,

dicho disolvente es acetona para la preparación de la sal citrato,

dicho disolvente es una mezcla de THF y tolueno (2:1) para sal preparación de la sal diclorhidrato, 15

dicho disolvente es acetato de isopropilo para la preparación de sal monotosilato, y

dicho disolvente es isopropanol, una mezcla de etanol y tolueno (1:12,5), una mezcla de etanol y acetato de etilo (1:3,5), una mezcla de isopropanol y acetato de etilo (1:2), acetato de etilo, una mezcla de acetato de etilo y heptano (4:1) o acetato de isopropilo para la preparación de la sal maleato, 20

en la que dicho rotámero 1 y dicho rotámero 2 se representan como se indica a continuación

2. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicho porcentaje molar es aproximadamente 55:45 del rotámero 2 de la sal con respecto al rotámero 1 de la sal.

5

3. El proceso de la reivindicación 2, en el que dicho porcentaje molar es aproximadamente 75:25 del rotámero 2 de la sal con respecto al rotámero 1 de la sal.

4. El proceso de la reivindicación 3, en el que dicho porcentaje molar es al menos 90:10 del rotámero 2 de la sal con respecto al rotámero 1 de la sal. 10

5. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho ácido se usa en una proporción molar de aproximadamente 5:1 con respecto a dicho compuesto básico.

15

6. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho disolvente se usa en una proporción molar de 20:1 con respecto a dicho compuesto básico.

7. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicha sal 20 es maleato.

8. El proceso de la reivindicación 7, en el que dicho maleato se forma en un

intervalo de temperaturas de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 90ºC.

9. El proceso de la reivindicación 8, en el que dicho disolvente es acetato de etilo.

5

10. El proceso de la reivindicación 8, en el que dicho disolvente es acetato de isopropilo.

11. El proceso de la reivindicación 8, en el que dicho disolvente es alcohol isorpopílico. 10

12. El proceso de la reivindicación 8, en el que dicho disolvente es una mezcla de alcohol etílico y tolueno (1:12,5).

13. El proceso de la reivindicación 8, en el que dicho disolvente es una mezcla de 15 acetato de etilo y heptano (4:1).

14. El proceso de la reivindicación 7, en el que dicho maleato se forma a aproximadamente la temperatura ambiente durante aproximadamente 21 horas.

20

15. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicha sal es un citrato.

16. El proceso de la reivindicación 15, en el que la reacción se realiza a aproximadamente 50ºC durante aproximadamente 23 horas. 25

17. Un proceso para preparar una mezcla del rotámero 1 y del rotámero 2 de la sal maleato del compuesto de Fórmula I, en la que dicho rotámero 1 y dicho rotámero 2 se representan como se indica a continuación

y el porcentaje molar de dicho rotámero 2 con respecto al porcentaje molar de dicho rotámero 1 en dicha mezcla está, al

menos, en una proporción 55:45, comprendiendo dicho proceso: 5

(a) preparar una primera mezcla íntima de dicho compuesto de Fórmula I en un disolvente, en el que dicho disolvente es acetato de isopropilo o acetato de etilo;

(b) mantener dicha primera mezcla íntima de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 90ºC; 10

(c) preparar una segunda mezcla íntima de ácido maleico en el mismo disolvente indicado en la etapa (a);

(d) combinar dicha primera mezcla íntima con dicha segunda mezcla íntima para preparar una mezcla íntima combinada y mantener la mezcla íntima combinada de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 15 90ºC durante aproximadamente 1-24 horas para inducir la formación de sal maleato; y

(e) aislar la sal.

18. El proceso de la reivindicación 17, en el que dicha proporción es aproximadamente 75:25 para el porcentaje molar del rotámero 2 con respecto al porcentaje molar del rotámero 1. 5

19. El proceso de la reivindicación 17, en el que dicha proporción es, al menos, 90:10 para el porcentaje molar del rotámero 2 con respecto al porcentaje molar del rotámero 1.

10

20. Una mezcla de rotámeros de una sal de un compuesto básico en el que dicho compuesto básico es el compuesto de Fórmula I:

y dicha mezcla comprende el rotámero 2 de la sal en un porcentaje molar mayor que el del rotámero 1 de la sal 15

donde dicha sal se selecciona entre el grupo que consiste en monobencenosulfonato, citrato, diclorhidrato, monotosilato y maleato, y

dicha mezcla puede obtenerse por un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.

20

21. La mezcla de la reivindicación 20, en la que dicha sal es maleato y dicho porcentaje molar es aproximadamente 55:45 de rotámero 2 de la sal maleato con respecto al rotámero 1 de la sal maleato.

22. Una sal citrato de un compuesto básico, en la que dicho compuesto básico 25 tiene la fórmula:

que comprende el rotámero 2 de dicha sal en un porcentaje molar mayor que el del rotámero 1 de dicha sal, donde dicha sal puede obtenerse por un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

5

23. Una sal monobencenosulfonato de un compuesto básico, en la que dicho compuesto básico tiene la Fórmula:

que comprende el rotámero 2 de dicha sal en un porcentaje molar mayor que el del rotámero 1 de dicha sal, donde dicha sal puede obtenerse por un proceso de acuerdo 10 con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

24. Una sal maleato de un compuesto básico, en el que dicho compuesto básico tiene la fórmula:

15

que comprende el rotámero 2 de dicha sal en un porcentaje molar mayor que el del rotámero 1 de dicha sal, en el que dicha sal puede obtenerse mediante un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

25. Una sal monotosilato de un compuesto básico, en el que dicho compuesto 20 básico tiene la fórmula:

que comprende el rotámero 2 de dicha sal en un porcentaje molar mayor que el del rotámero 1 de dicha sal, donde dicha sal puede obtenerse mediante un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

5

26. Una sal diclorhidrato de un compuesto básico, en la que dicho compuesto básico tiene la fórmula:

que comprende el rotámero 2 de dicha sal en un porcentaje molar mayor que el del rotámero 1 de dicha sal, en el que dicha sal puede obtenerse por un proceso de 10 acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

27. El rotámero 2 de una sal de un compuesto básico que tiene la estructura de fórmula I

15

donde dicha sal se selecciona entre el grupo que consiste en monobencenosulfonato, citrato, diclorhidrato, monotosilato y maleato, y

dicho rotámero 2 puede obtenerse mediante un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.