Un compuesto representado por la fórmula estructural:

Pirazolopirimidinas como inhibidores de quinasa dependiente de ciclina para el tratamiento del cáncer.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos pirazolo[1,5-a]pirimidina útiles como inhibidores de la proteína quinasa, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y al uso de los compuestos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades tales como, por ejemplo, cáncer, inflamación, artritis, enfermedades virales, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares y enfermedades fúngicas. Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud de la Patente Provisional de Estados Unidos Nº 601408.029 presentada del 4 de septiembre del 2002.

Antecedentes de la invención

Las quinasas dependientes de ciclina (CDK) son proteínas serina/treonina quinasas, que son la fuerza conductora detrás del ciclo celular y la proliferación celular. Las CDK individuales, tales como, las CDK, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 y CDK7, CDK8 y similares, realizan distintas funciones en la progresión del ciclo celular y pueden clasificarse como enzimas de la fase G1, S, o G2M. La proliferación incontrolada es una característica de las células cancerígenas y la regulación errónea de la función de la CDK ocurre con elevada frecuencia en muchos tumores sólidos importantes. La CDK2 y la CDK4 son de particular interés porque frecuentemente sus actividades se regulan erróneamente en una amplia diversidad de cánceres humanos. La actividad de CDK2 es necesaria para la progresión a través de la fase G1 a la fase S del ciclo celular y la CDK2 es uno de los componentes clave del punto de comprobación de G1. Los puntos de comprobación sirven para conservar la secuencia correcta de los eventos del ciclo celular y permiten que la célula responda a lesiones o a señales proliferativas, mientras que la pérdida del control del punto de comprobación correcto en las células cancerígenas contribuye a la tumorigénesis. La ruta de la CDK2 influye en la tumorigénesis al nivel de la función supresora del tumor (por ejemplo, p52, RB y p27) y activación oncogénica (ciclina E). Muchos informes han demostrado que tanto el co-activador, ciclina E como el inhibidor, p27 de la CDK2 están sobre- o subexpresados, respectivamente, en cáncer de mama, de colon, de pulmón, de células no pequeñas, gástrico, de próstata, de vejiga, linfoma no Hodgkin, de ovario y otros cánceres. Se ha demostrado que su expresión modificada se correlaciona con niveles de actividad de CDK2 aumentados y escasa supervivencia global. Esta observación hace que la CDK2 y sus rutas reguladoras sean dianas irresistibles durante los años de desarrollo, en la bibliografía se han descrito varias moléculas orgánicas pequeñas competitivas de adenosina 5'-trifosfato (ATP) así como péptidos como inhibidores de la CDK para el tratamiento potencial de cánceres. El documento U.S. 6.413.974, col. 1, línea 23- col. 15, línea 10 ofrece una buena descripción de las diversas CDK y su relación con diversos tipos de cáncer.

Se conocen inhibidores de CDK. Por ejemplo, el flavopiridol (Fórmula I) es un inhibidor de CDK no selectivo con el que actualmente se experimenta en ensayos clínicos en seres humanos, A. M. Sanderowicz et al, J. Clin. Oncol. (1998) 16, 2986-2999.

Otros inhibidores conocidos de las CDK incluyen, por ejemplo, olomucina (J. Vesely et al, Eur. J. Biochem., (1994) 224, 771-786) y roscovitina (I. Meijer et al, Eur. J. Biochem., (1997)243, 527-536). El documento U.S. 6.107.305 describe determinados compuestos pirazolo[3,4-b]piridina como inhibidores de la CDK. Un compuesto ilustrativo de la Patente 6.107.305 tiene la Fórmula II:

En K. S. Kim et al, J. Med. Chem. 45 (2002) 3905-3927 y en el documento WO 02/10162 se describen determinados compuestos aminotiazol como inhibidores de la CDK.

Se conocen las pirazolopirimidinas. Por ejemplo, los documentos WO 04/087707, WO 04/076458, WO 04/026229 WO92/18504, WO02/50079, WO96/35298, WO02/404 EP94304104.6, EP0628559 (equivalente a las Patentes de Estados Unidos 5.602.136, 5.602.137 y 5.571.813), el documento U.S. 6.383.790, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19 517 y Chem. Pharm. Bull., (1962) 10 620 describe diversas pirazolopirimidinas.

Existe una necesidad para nuevos compuestos, formulaciones, tratamientos y terapias para tratar enfermedades y trastornos asociados con las CDK. Por lo tanto, es un objeto de esta invención proporcionar compuestos útiles en el tratamiento o prevención o mejora de dichas enfermedades y trastornos.

Sumario de la invención

En sus muchas realizaciones, la presente invención proporciona una nueva clase de compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina, métodos de preparación de tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos, métodos de preparación de formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos y el uso de tales compuestos o composiciones farmacéuticas para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención, inhibición o mejora de una o más enfermedades asociadas con las CDK.

En un aspecto, la presente solicitud desvela un compuesto, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o ésteres de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general que se muestra en la Fórmula III:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de dicho compuesto, en la que:

R es un arilo sustituido con uno o más heteroarilo;

R² se selecciona entre el grupo constituido por R⁹, alquilo, alquinilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -CF₃, -C(O₂)R⁶, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R⁹ que pueden ser iguales o diferentes seleccionándose cada R⁹ independientemente, arilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo,

y

y

heteroarilo sustituido con 0-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos alquilo, fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo;

R³ se selecciona entre el grupo constituido por H, halógeno, -C(O)NR⁵R⁶, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo,

y

en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R³ y los restos heterociclilo, cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R³ pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF₃, CN, -OCF₃, -(CR⁴R⁵)_nOR⁵, -OR⁵, -NR5R⁶, -(CR⁴R⁵)_nNR⁵R⁶, -C(O₂)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -SR⁶, -S(O₂)R⁶, -S(O₂)NR⁵R⁶, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ y -N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶;...

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de dicho compuesto, en la que:

R es un arilo sustituido con uno o más heteroarilo;

R² se selecciona entre el grupo constituido por R⁹, alquilo, alquinilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -CF₃, -C(O₂)R⁶, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R⁹ que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada R⁹ independientemente, arilo sustituido con 1-3 grupos arilo o grupos heteroarilo que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo

y

y heteroarilo sustituido con 0-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos alquilo, fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo;

R³ se selecciona entre el grupo constituido por H, halógeno, -C(O)NR⁵R⁸, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo,

y

en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R³ y los restos heterociclilo, cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes, para R³ pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF₃, CN, -OCF3, -(CR⁴R⁵)_nOR⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -(CR⁴R⁵)_nNR⁵R⁶, -C(O₂)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -SR⁶, -S(O₂) R⁶, -S(O₂)NR⁵R⁶, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ y -N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶;

R⁴ es H, halo o alquilo;

R⁵ es H o alquilo;

R⁶ se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en el que cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede estar sin sustituir o sustituidos opcionalmente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)Boc, -(CR⁴R⁵)_nOR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R¹⁰, -SO₃H, -SR¹⁰, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ y -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰;

R¹⁰ se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en el que cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁴R⁵, -N(R⁵)Boc, -(CR⁴R⁵)_nOR⁵, -C(O₂)R⁵, C(O)NR⁴R⁵, -C(O)R⁵, -SO₃H, -SR⁵, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁴R⁵, -N(R⁵)S(O₂)R¹, -N(R⁵)C(O)R⁷ y N (R⁵)C(O)NR⁴R⁵;

u opcionalmente (i) R⁵ y R¹⁰ en el resto -NR⁵R¹⁰, o (ii) R⁵ y R⁶ en el resto -NR⁵R⁸, pueden unirse para formar un resto cicloalquilo o heterociclilo, estando cada uno de dichos restos cicloalquilo o heterociclilo sin sustituir o estando opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos R⁹;

R⁷ se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁵R¹⁰, -CH₂OR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)NR⁵R¹⁰, -C(O)R⁵, -SR¹⁰, -S(O₂)R¹⁰, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R¹⁰, -N(R⁵)C(O)R¹⁰ y -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰;

R⁸ se selecciona entre el grupo constituido por R⁶, -C(O)NR⁵R¹⁰, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -C(O)R⁷ y -S(O₂)R⁷;

R⁹ se selecciona entre el grupo constituido por halógeno, CN, -NR⁵R¹⁰, -C(O₂)R⁶, -C(O)NR⁵R¹⁰, -OR⁶, -SR⁶, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ y -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰;

m es 0 a 4, y

n es 1 a 4.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de dicho compuesto, en el que:

R² es heteroarilo.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R es fenilo sustituido con imidazolilo.

4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R² es un pirazolilo.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R² es un grupo 1-metilpirazol-4-ilo.

6. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R es imidazolilo y R² es 1-metil-1H-pirazol-4-ilo.

7. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo.

8. El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 7, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para inhibir una o más quinasas dependientes de ciclina en un paciente.

9. El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 7, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar en un paciente una o más enfermedades asociadas con una quinasa.

10. El uso de la reivindicación 9, en el que dicha quinasa es una quinasa dependiente de ciclina.

11 El uso de la reivindicación 10, en el que dicha quinasa dependiente de ciclina es CDK1, CDK2 o CDK9.

12. El uso de la reivindicación 11, en el que dicha quinasa es CDK2.

13. El uso de la reivindicación 9, en el que dicha quinasa es una proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK/ERK).

14. El uso de la reivindicación 9, en el que dicha quinasa es quinasa glucógeno sintasa 3 (GSK3beta).

15. El uso de la reivindicación 9, en el que dicha enfermedad se selecciona entre el grupo constituido por:

cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, de cabeza y cuello, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas;

leucemia, leucemia agua linfocítica, leucemia aguda linfoblástica, linfoma de células B, linfomas de células T, linfoma de Hodgkins, linfoma no Hodgkins, linfoma de células pilosas, linfoma de células del manto, mieloma y linfoma de Burkett;

leucemia mieloide aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica;

fibrosarcoma, rabdomiosarcoma;

cabeza y cuello, linfoma de las células del manto, mieloma;

astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.

16. El uso de una combinación de (i) al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable, y (ii) un agente anticanceroso, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una o más enfermedades asociadas con quinasa dependiente de ciclina.

17. El uso de la reivindicación 16, que adicionalmente comprende terapia por radiación.

18. El uso de la reivindicación 16, en el que dicho agente anticanceroso se selecciona del grupo constituido por un agente citostático, cisplatino, doxorrubicina, taxotere, taxol, etopósido, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metotrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778.123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticuerpos contra EGFR, Gleevec, intron, ara-C, adriamicina, citoxan, gerncitabina, uramustacina, Clormetina, Ifosfamida, Melfalán, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfán, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, oxaliplatino, leucovirina, ELOXATIN^TM, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifen, goserelín, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, Avastin, herceptín, Bexxar, Velcade, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorrelbina, Porfimer, Erbitux, Liposomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalán, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Exemestano, Ifosfomida, Rituximab, C225 y Campath.

19. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 7, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con al menos un transportador farmacéuticamente aceptable.

20. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, que comprende adicionalmente uno o más agentes anticancerosos seleccionados del grupo constituido por un agente citostático, cisplatino, doxorrubicina, taxotere, taxol, etopósido, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metotrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778.123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticuerpos contra EGFR, Gleevec, intron, ara-C, adriamicina, citoxan, gerncitabina, uramustacina, Clormetina, Ifosfamida, Melfalán, Clorambucil, Pipobroman,Trietilenmelamina,Trietilentiofosforamina, Busulfán, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, oxaliplatino, leucovirina, ELOXATIN^TM, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifen, goserelín, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, Avastin, herceptín, Bexxar, Velcade, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorrelbina, Porfimer, Erbitux, Liposomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalán, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Exemestano, Ifosfomida, Rituximab, C225 y Campath.

21. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 19 para la preparación de un medicamento para inhibir en un paciente una o más quinasas dependientes de ciclina.

22. El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 7, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer.

23. El uso de la reivindicación 22, en el que dicho cáncer se selecciona del grupo constituido por:

cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, de cabeza y cuello, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas;

leucemia, leucemia agua linfocítica, leucemia aguda linfoblástica, linfoma de células B, linfomas de células T, linfoma de Hodgkins, linfoma no Hodgkins, linfoma de células pilosas, linfoma de células del manto, mieloma y linfoma de Burkett;

leucemia mieloide aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica;

fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;

cabeza y cuello, linfoma de las células del manto, mieloma;

astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas;

melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.

24. El uso de una combinación de (i) al menos un compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 7, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) un agente anticanceroso, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer.

25. El uso de la reivindicación 24, que comprende adicionalmente el uso de terapia por radiación.

26. El uso de la reivindicación 24, en el que dicho agente anticanceroso se selecciona del grupo constituido por un agente citostático, cisplatino, doxorrubicina, taxotere, taxol, etopósido, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metotrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778.123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticuerpos contra EGFR, Gleevec, intron, ara-C, adriamicina, citoxan, gerncitabina, uramustacina, Clormetina, Ifosfamida, Melfalán, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfán, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, oxaliplatino, leucovirina, ELOXATIN^TM, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifen, goserelín, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, Avastin, herceptín, Bexxar, Velcade, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorrelbina, Porfimer, Erbitux, Liposomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalán, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Exemestano, Ifosfomida, Rituximab, C225 y Campath.