METODO PARA LA PREPARACION DE HEXAHIDROFURO(2,3-B)FURAN-3-OL.

Un método para la síntesis de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (7) a partir de un compuesto intermedio de fórmula (1) en donde P1 y P2 representan cada uno independientemente un hidrógeno,

un grupo protector de hidroxi o pueden formar juntos un grupo protector de diol vecinal,

Método para la preparación de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol.

La presente invención se refiere a un método para preparación de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol y nuevos compuestos intermedios para uso en dicho método. De modo más particular, la invención se refiere a un método estereoselectivo para la preparación de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol, y a un método apto para aumento a escala industrial.

El hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol es un resto farmacológico importante presente en la estructura de los inhibidores de la proteasa retroviral tales como los descritos por Ghosh et al. en J. Med. Chem. 1996, 39(17), 3278-3290, EP0715718, WO 99/67417, y WO 99/65870.

Se conocen varios métodos para la preparación de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol (fórmula 7)).

Ghosh et al. en J. Med. Chem. 1996, 39(17), 3278-3290, describen una síntesis enantioselectiva para obtener a la vez (3R,3aS,6aR) y (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol en forma ópticamente pura a partir de malato de 3-(R)-dietilo y malato de 3(S)-dietilo, respectivamente. Este proceso comprende varios pasos tales como un paso de alilación utilizando diisopropil-amiduro de litio, seguido por un paso de reducción y ulteriormente un paso de oxidación de Swern seguido por una escisión ozonolítica y un paso de hidroboración utilizando 9-borabiciclo[3.3.1]nonano(9-BBN). Ghosh et al. describen también una síntesis racémica de ambos enantiómeros (3R,3aS,6aR) y (3S,3aR,6aS) de hexahidrofuro[2,3-]furan-3-ol seguida por una resolución enzimática del producto final. Esta última síntesis parte de 2,3-dihidrofurano y comprende el paso de tratar dicho compuesto intermedio con N-yodosuccinimida y alcohol alílico seguido por una ciclación radical en presencia de un catalizador, a saber cobaloxima. Una escisión ozonolítica seguida por un paso de reducción proporciona el hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol racémico. El compuesto ópticamente activo (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol se obtiene después de resolución enzimática seguida por cromatografía con gel de sílice. Pezeck et al. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3715-3718 describen también una ruta para la síntesis de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol utilizando ozonólisis. El hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol se describe también como un compuesto intermedio en la síntesis de derivados ópticamente activos de perhidrofuro[2,3-b]furano (Uchiyama et al., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4653-4656). El paso clave en este procedimiento es la oxiselenenilación (sic) de 2,3-di- hidrofurano. Este procedimiento es adecuado para uso al nivel de laboratorio, pero no es apto para aumento de escala.

Aunque las dos rutas de síntesis descritas por Ghosh et al. proporcionan (3R,3aS,6aR)- y (3S,3aR,6aS)-hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol con rendimientos razonables y exceso enantiomérico elevado, los mismos son únicamente factibles a escala de laboratorio pero, por varias razones, no son aptos para aumento a la escala industrial. Por ejemplo, estas rutas conocidas adolecen de la desventaja de utilizar materiales caros, metales pesados y compuestos escasos, tales como la N-yodosuccinimida, el catalizador cobaloxima, diisopropil-amiduro de litio y 9-BBN. El paso necesario de ozonólisis presenta la desventaja de producir ozónidos y peróxidos altamente reactivos y sensibles al impacto, que hacen este paso demasiado peligroso para ser aplicado en escala industrial. Adicionalmente, la ozonólisis y la oxidación de Swern son fuertemente exotérmicas y, como consecuencia, tienen que realizarse a temperaturas muy bajas. La ruta racémica precisa una resolución enzimática en el paso final de la síntesis, seguido por purificación con gel de sílice. Adicionalmente, la ruta racémica adolece de la desventaja de un bajo balance de materias global, originado por el hecho de que el paso de resolución, que conduce al compuesto final enantioméricamente puro, tiene lugar en el último paso de la síntesis, con lo cual solamente puede obtenerse un rendimiento de 50% como máximo del enantiómero deseado. Ambas rutas conocidas por la técnica anterior producen también una gran cantidad de residuos tales como disolventes y sales en las operaciones de lavado. Por tanto, estos métodos conocidos no son adecuados para la producción de estereoisómeros ópticamente puros de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol en escala industrial.

El objeto principal de la presente invención es proporcionar un método mejorado para producir hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol, cuando se compara con los métodos conocidos en la técnica y sus inconvenientes. Es otro objeto proporcionar un método para la síntesis de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol, que es adecuado para aumento a escala industrial. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un método estereoselectivo que comprende pasos en los cuales la estereoquímica de los compuestos intermedios o los compuestos finales está controlada, que permite la síntesis de los estereoisómeros de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol. Otro objeto adicional es proporcionar un método que permite la producción de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol con un rendimiento global igual o mayor que para los métodos arriba descritos y con un exceso enantiomérico mayor que 50%. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para fabricación de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol que se produce a partir de materias primas y reactivos fácilmente disponibles. Otro objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos intermedios, que son útiles como precursores en la síntesis de hexahidro-furo[2,3-]furan-3-ol.

Los autores de la presente invención han encontrado sorprendentemente un método nuevo e inventivo para la síntesis de mezclas estereoisómeras o formas estereoisómeramente puras de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol.

Así, el presente método implica la síntesis de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol a partir de un compuesto intermedio de fórmula (1) en la cual P² y P² representan cada uno independientemente hidrógeno, un grupo protector de hidroxi o pueden formar juntos un grupo protector de diol vecinal, transformar dicho compuesto intermedio de fórmula (1) en un derivado de nitrometano

de fórmula (3) en la cual R¹ representa alquilo, arilo o aralquilo, R² representa hidrógeno o C(=O)OR³, R³ representa un alquilo, arilo o aralquilo, o R³, si está presente, y R¹ considerados junto con los átomos a los cuales están unidos, pueden formar un grupo cíclico de 6 a 8 miembros que puede estar sustituido opcionalmente con arilo, aralquilo, o arilo,

transformar subsiguientemente dicho derivado de nitrometano en un derivado de tetrahidrofurano de fórmula (6) en la cual OR⁴ representa un alcoholato tal como un grupo alquiloxi, haciendo uso por ejemplo de una reacción de Nef,

y transformar finalmente el compuesto intermedio de fórmula (6) en hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (7) por la vía de una reacción intramolecular de ciclación.

El método anterior presenta la ventaja adicional de utilizar materiales de partida fácilmente disponibles, tales como un gliceraldehído protegido en O. Los reactivos utilizados adicionalmente en dicho método son seguros y están disponibles en gran cantidad. Adicionalmente, cada paso de dicho método proporciona el compuesto deseado con rendimiento satisfactorio. Además, cada paso de dicho método puede realizarse de modo estereoselectivo, lo que permite la síntesis de formas estereoisómeras puras de dichos compuestos cuando se utilizan, en caso apropiado, materiales de partida y reactivos ópticamente puros. Así, el método de acuerdo con la presente invención es adecuado para aumento a escala industrial.

En una realización preferida, la presente invención se refiere a un método para la síntesis de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (7), que comprende los pasos de:

1. Un método para la síntesis de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (7) a partir de un compuesto intermedio de fórmula (1) en donde P¹ y P² representan cada uno independientemente un hidrógeno, un grupo protector de hidroxi o pueden formar juntos un grupo protector de diol vecinal,

transformación de dicho compuesto intermedio de fórmula (1) en un derivado de nitrometano de fórmula (3) en donde R¹ representa alquilo, arilo o aralquilo, R² representa hidrógeno o C(=O)OR³, R³ representa alquilo, arilo o aralquilo, o R³, en caso de estar presente, y R¹ considerados junto con los átomos a los cuales están unidos, pueden formar un grupo cíclico de 6 a 8 miembros que puede estar sustituido opcionalmente con alquilo, aralquilo o arilo,

transformación subsiguientemente de dicho derivado de nitrometano en un derivado de tetrahidrofurano de fórmula (6) en donde OR⁴ representa un alcoholato,

y finalmente, transformación del compuesto intermedio de fórmula (6) en hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (7) por una reacción intramolecular de ciclación:

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el compuesto intermedio de fórmula (3) se transforma en un compuesto intermedio de fórmula (6) haciendo uso de una reacción de Nef.

3. Un método de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2 para la síntesis de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (7), que comprende los pasos de:

4. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la síntesis de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (7), que comprende los pasos de:

5. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 para la síntesis de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (7.1) a partir de un compuesto intermedio de fórmula (1), en donde P¹ y P² considerados juntos forman un isopropilideno,

por condensación de dicho compuesto intermedio de fórmula (1) dando como resultado un compuesto intermedio de fórmula (2), en donde P¹ y P² considerados juntos forman un isopropilideno, R² representa -C(=O)OR³, donde R³ es metilo y R¹ es metilo,

reacción de dicho éster de fórmula (2) en un derivado de nitrometano de fórmula (3) en donde P¹ y P² considerados juntos forman un isopropilideno, R² representa -C(=O)OR³, en donde R³ es metilo, y R¹ es metilo,

Transformación de dicho compuesto intermedio de fórmula (3) utilizando una base y subsiguientemente un ácido para producir compuestos intermedios de fórmula (4) y (4'), en donde R² representa -C(=O)OR³, en donde R³ es metilo, R¹ es metilo y R⁴ es metilo,

descarboxilación de los compuestos intermedios de fórmula (4) conduciendo a un compuesto intermedio de fórmula (5), en donde R⁴ es metilo,

reducción de dicho compuesto intermedio de fórmula (5) con un agente reductor adecuado dando como resultado un compuesto intermedio de fórmula (6), en donde R⁴ es metilo,

y transformación del compuesto intermedio de fórmula (6) en el compuesto 7.1 por la vía una reacción intramolecular de ciclación:

6. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 en el cual el compuesto intermedio de fórmula (3) se somete a una reacción de Nef utilizando extinción con ácido mientras se mantiene la temperatura por debajo de 10ºC durante dicha extinción.

7. Un método de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5 en el cual la descarboxilación de los compuestos intermedios de fórmula (4) y (4') se realiza en una solución acuosa tamponada.

8. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 en el cual el compuesto intermedio (6) se prepara por reducción de compuestos intermedios de fórmula (4) y (4') o compuestos intermedios de fórmula (5) y (5') utilizando borohidruro de litio en tetrahidrofurano o NaBH₄ en presencia de LiCl.

9. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 en el cual la ciclación del compuesto intermedio de fórmula (6) para dar el compuesto de fórmula (7) se realiza por adición de un ácido fuerte a la mezcla de reacción que contiene el compuesto intermedio de fórmula (6).

10. Un método de acuerdo con la reivindicación 9 en el cual la reacción de ciclación se realiza a una temperatura inferior a 5ºC.

11. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el cual un compuesto intermedio de fórmula (3) se prepara por un proceso que comprende los pasos de condensar primeramente un compuesto intermedio de fórmula (1) con nitrometano, dando como resultado un compuesto intermedio de fórmula (8) y, en segundo lugar, hacer reaccionar dicho compuesto intermedio de fórmula (8) con CHR²R⁸-C(=O)-OR¹ en donde R⁸ es hidrógeno o un éster carboxílico:

12. Un método de acuerdo con la reivindicación H, en el cual el éster carboxílico se define como C(=O)-OR¹.

13. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el cual se prepara un compuesto intermedio de fórmula (6) por un proceso que comprende los pasos de reducir primeramente el compuesto intermedio de fórmula (3) en la cual R² es hidrógeno con un agente reductor adecuado, dando como resultado un compuesto intermedio de fórmula (9) y, en segundo lugar, someter el compuesto intermedio de fórmula (9) obtenido a una reacción de Nef por tratamiento con una base y a continuación con un ácido fuerte:

14. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el cual se aísla hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (7) por adición de un pequeño exceso de una amina terciaria, seguido por la separación de agua y eliminación de las sales formadas.

15. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el cual R¹ y R³ son cada uno independientemente alquilo C_1-6, arilo o aril-alquilo C_1-6, o junto con los átomos a los cuales están unidos R¹ y R³, forman un grupo cíclico de 6 a 8 miembros sustituido opcionalmente con alquilo C_1-6, arilo o aril-alquilo C_1-6, y en donde R⁴ es alquilo C_1-6.

16. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el cual R¹, R³ y R⁴ son cada uno independientemente metilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo o pentilo.

17. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en el cual P¹ y P² forman juntos un grupo protector de diol vecinal lábil en medio ácido.

18. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el cual P¹ y P² es un radical dialquil-metileno.

19. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 y 6 a 10 en el cual R⁵ es hidrógeno, R¹O-C(=O)-, (R⁶)₃P=, en donde R⁶ es alquilo, arilo o aralquilo, o (R⁷O)₂P(=O)- en donde R⁷ es alquilo, arilo o aralquilo.

20. Un compuesto intermedio que tiene la fórmula (3),

en la cual P¹ y P² representan cada uno independientemente un hidrógeno, un grupo protector de hidroxi, o pueden formar juntos un grupo protector de diol vecinal, R¹ representa alquilo, arilo o aralquilo, R² representa hidrógeno o C(=O)OR³, R³ representa alquilo, arilo o aralquilo, o R³, en caso de estar presente, y R¹ considerados junto con los átomos a los cuales están unidos, pueden formar un grupo cíclico de 6 a 8 miembros que puede estar sustituido opcionalmente con alquilo, aralquilo, o arilo;

con la condición de que, cuando R² es hidrógeno y P¹ y P² considerados juntos forman un isopropilideno, entonces R¹ es distinto de metilo o etilo.

21. Un compuesto intermedio que tiene la fórmula (4) o (4'),

en donde R¹ representa alquilo, arilo o aralquilo; R² representa hidrógeno o C(=O)OR³; R³ representa alquilo, arilo o aralquilo, o R³, en caso de estar presente, y R¹ considerados junto con los átomos a los cuales están unidos, pueden formar un grupo cíclico de 6 a 8 miembros que puede estar sustituido opcionalmente con alquilo, aralquilo, o arilo; OR⁴ representa un alcoholato.

22. Un compuesto intermedio que tiene la fórmula (5) o (5'),

en donde OR⁴ representa un alcoholato.

23. Un compuesto intermedio de acuerdo con la reivindicación 22, en el cual el compuesto intermedio tiene la fórmula (5a)

24. Un compuesto intermedio de acuerdo con la reivindicación 23 en forma cristalina.

25. Un método para la síntesis de un inhibidor de la proteasa de HIV, en el cual dicho método comprende el uso de un compuesto de fórmula (7) que se ha preparado de acuerdo con un método descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.

26. Un método de acuerdo con la reivindicación 25, en el cual el compuesto de fórmula (7) es un compuesto de fórmula (7.1):

27. Un método de acuerdo con la reivindicación 25 ó 26 en el cual el inhibidor de la proteasa de HIV es

ácido [(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metil-propil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-carbámico, (3R, 3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-éster; o

ácido [(1S,2R)-2-hidroxi-3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](2-metilpropil)-amino]-1-(fenilmetil)propil]-carbámico, (3R, 3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-éster; o

ácido [(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(2-metil-propil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil)-carbámico, (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-éster; o

cualquier sal de adición farmacéuticamente aceptable de cualquiera de dichos compuestos.

28. Un método de acuerdo con la reivindicación 27, en el cual el inhibidor de la proteasa de HIV es ácido [(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)ami-no]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-carbámico, (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-éster, o cualquier sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.