DERIVADOS DE 3-(INDAZOL-5-IL)-(1,2,4)TRIAZINA Y COMPOSICIONES SIMILARES COMO INHIBIDORES DE PROTEINA QUINASA PARA EL TRATAMIENTO DEL CANCER.

Un compuesto de Fórmula (I):

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/002437.

Solicitante: SCHERING CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 2000 GALLOPING HILL ROAD,KENILWORTH, NEW JERSEY 07033.

Inventor/es: CHAN, TIN-YAU, WANG, LI, FISCHMANN,THIERRY,O, MC COY,MARK,A, MC KITTRICK,BRIAN, PRONGAY,ANDREW, PU,HAIYAN, XIAO,LI.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 9 de Diciembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D403/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.

Clasificación PCT:

  • A61P35/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
  • C07D403/04 C07D 403/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.

Fragmento de la descripción:

Derivados de 3-(indazol-5-il)-(1,2,4)triazina y composiciones similares como inhibidores de proteína quinasa para el tratamiento del cáncer.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de indazolil[1.2.4]triazina, útiles como inhibidores de proteína quinasa, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y al uso de los compuestos para la preparación de un medicamento para tratar afecciones tales como cáncer y enfermedades proliferativas.

Antecedentes de la invención

Las quinasas son moléculas de señalización celular esenciales. Las mutaciones en las quinasas pueden conducir a enfermedades o afecciones, incluyendo inmunodeficiencias, cánceres, enfermedades cardiovasculares y trastornos endocrinos, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedades metabólicas, oncogenia, enfermedad de Alzheimer, cardiopatías, diabetes, neurodegeneración, inflamación, enfermedad renal, ateroesclerosis y enfermedades respiratorias.

Los cánceres son consecuencia de vías de señalización desreguladas que median el crecimiento celular y la muerte celular programada (apoptosis). Las proteína quinasas constituyen una gran familia de proteínas que cumplen una importante función en la señalización de vías que regulan varias funciones celulares diferentes, tales como el crecimiento, la diferenciación y la muerte celulares (por ejemplo, Kumar et al., Expert Opin. Emerging Drugs (2001), 6 (2), pp. 1-13; Patente de los Estados Unidos Publicación Nro. 2003/0199511; WO 2004/030671; WO 2004/094386; WO 2004/096130; WO 2004/041162; WO 2004/022562; WO 2004/048343; y las referencias allí citadas). Las proteína quinasas incluyen aquellas clasificadas como tirosina, serina/treonina (por ejemplo, Akt o PKB) o específicas duales, sobre la base del residuo aceptor. Las proteína tirosina quinasas incluyen dominios intracelulares de receptores de factor de crecimiento de transmembrana tales como el receptor EGF (EGFR), el receptor PDGF (PDGFR), receptor VEGF (VEGFR) y receptor FGF (FGFR) y quinasas citosólicas tales como src, abl y lck. Las serina/treonina quinasas comprenden, por ejemplo, quinasa MAP, quinasa MAPK (MEK), Akt/PKB, quinasa Jun (JNK), CDK, proteína quinasa A (PKA) y proteína quinasa C (PKC).

La hiperactividad de las proteína quinasas está comprometida en una variedad de cánceres humanos. Por ejemplo, se ha descubierto que la quinasa Akt2 está sobreexpresada en tumores ováricos (J. Q. Cheung et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 89: 9267-9271 (1992)) y en cánceres pancreáticos (J. Q. Cheung et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 93: 3636-3641 (1996)); y se descubrió que la quinasa Akt3 está sobreexpresada en líneas celulares de cáncer de próstata y de mama (Nakatani et al., J. Biol. Chem., 274: 21528-21532 (1999)).

Se ha demostrado que varios inhibidores de proteína quinasa pueden tratar de forma eficaz ciertos cánceres. Por ejemplo, GleevecTM (imantinib, Novartis) puede emplearse para tratar leucemia mielógena crónica (LMC) (Kumar et al.), flavopiridol (Aventis) se ha evaluado para el tratamiento de linfoma epitelial y leucemia linfocítica crónica resistente al tratamiento de Fludar, y un inhibidor de quinasa Raf (BAY-43-9006) se ha evaluado para el tratamiento de tumores sólidos y leucemia mielógena (WO 2004/022562).

Por lo tanto, los fármacos apuntados contra proteína quinasas representan una nueva generación de agentes quimioterapéuticos dirigidos hacia blancos moleculares específicos, y por lo tanto tienen potencial de mayor eficacia en el tratamiento de varios cánceres, con menos efectos secundarios que los agentes quimioterapéuticos convencio- nales.

Se conocen diversas [1.2.4]triazinas farmacéuticamente activas. Por ejemplo, los documentos U.S. 4.560.687 y U.S. 4.311.701 proporcionan 3,5-diamino-6-aril-[1.2.4]triazinas útiles para el tratamiento de trastornos del SNC; el documento EP 0021121 proporciona 3-amino-6-aril-[1.2.4]triazinas útiles para el tratamiento de trastornos del SNC; el documento U.S. 4.190.725 proporciona 5,6-diaril-[1.2.4]triazinas antiinflamatorias; el documento U.S. 3.948.894 proporciona 3-amino-5,6-diaril-[1.2.4]triazinas antiinflamatorias; el documento U.S. 2004/0102436 proporciona diversos agonistas del receptor PGl2 de 2-amino-5,6-diaril-[1.2.4]triazina; el documento WO 00/66568 proporciona diversos pesticidas de 3-aril-[1.2.4]triazina; el documento WO 2004/074266 proporciona diversos inhibidores de la replicación de HIV de 3-fenilamino- o 3-halo-[1.2.4]triazina; el documento WO 97/20827 proporciona diversas 3,5-diamino-6-fluorfenil-[1.2.4]triazinas como inhibidores de la liberación de glutamato desde el sistema nervioso central; el documento U.S. 5.649.139 proporciona 3,5-diamino-6-aril-[1.2.4]triazinas útiles como agentes cardiovasculares; el documento WO 2004/096129 proporciona 5,6-diaril-[1.2.4]triazinas útiles para inhibir Akt; los documentos U.S. 6.159.974 y WO 98/42686 proporcionan promotores de la expresión de genes del receptor de LDL de 3-piridil-6-aril-[1.2.4]triazina; el documento WO 03/077921 proporciona diversas 5-amino-[1.2.4]triazinas útiles como inhibidores de proteína quinasa; los documentos EP 0088593 y U.S. 4.585.861 proporcionan varias 3-heterociclo-5,6-diaril-[1.2.4]triazinas útiles como activadores de la unión de banzodiazepina y ácido gamma-aminobutírico en el sistema nervioso central; el documento DD 248363 proporciona derivados de ampicilina que tienen un resto 1.2.4-triazinilo; el documento GB 759014 describe métodos mejorados para la preparación de 3,5-diamino-6-aril-[1.2.4]triazinas; Abdel-Rahman et al., Bollettino Chimico Farmaceutico, (1999), 138 (4), 176-185, describen la síntesis de (triazinil)triazinas; Dinakaran et al., Biological & Pharmaceutical Bulletin, (2003), 26 (9), 1278-1282, describen la síntesis de 3-quinazolinona-[1.2.4]triazinas; Heinisch, Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig), (1969), 311 (3), 438-444, describen la síntesis de morfolin-[1.2.4]triazinas; Yoneda et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1978), 26 (10), 3154-3160, describen la síntesis de 3-aril-5,6-diamino-[1.2.4]triazinas; Yoneda et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin, (1973), 21 (5), 926-930, describen la síntesis de [1.2.4]triazina-6-carbotioamidas; Li et al., Huaxue Xuebao, (1980), 38 (6), 581-583, describen 5-hidroxi-6-metil-[1.2.4]triazinas 3-sustituidas; Neunhoeffer et al., Liebigs Annalen der Chemie, (1990), (7), 631-640, describen 3-piridil-5-alquiniloxi-[1.2.4]triazinas; Pochat, Tetrahedron Letters, (1981), 22 (37), 3595-3596, describe 3,6-diaril-5-hidroxi-[1.2.4]triazinas; Heinisch, Journal fuer Praktische Chemie, (Leipzig), (1987), 329 (2), 290-300, describe ácidos [1.2.4]triazin-6-carboxílicos; Li, J. Org. Chem., (1993), 58, 516-519, describe pirrolil [1.2.4]triazinas; Paudler et al., J. Org. Chem., (1966), 31, 1720-1722, describen la síntesis de varias [1.2.4]triazinas; Benson et al., J. Org. Chem., (1992), 57, 5285-5287, describen cicloadiciones intramoleculares de indol y [1.2.4]triazina; y Limanto et al., Organic Letters, (2003), 5 (13), 2271-2274, describen 3-amino-1.2.4-triazinas 5-sustituidas. Todas las triazinas de las referencias anteriores tienen estructuras que difieren sustancialmente de los compuestos de la presente invención, que se describen a conti- nuación.

Los documentos U.S. 2003/0199511 y U.S. 2004/0127538 describen diversos indazoles que carecen del anillo [1.2.4]triazina de los compuestos de la presente invención, que se describen a continuación.

Sumario de la invención

En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I):


o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

quadA1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente y -O-, quadA2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, -O-, -N(R5)-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2-N(R6)-, -N(R6)-S(O)2-, -C(R7)2-N(R5)-, -N(R5)-C(R7)2-, -C(O)-N(R6)-, -N(R6)-C(O)-, -N(R6)-C(O)-N(R6)-,...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula (I):


o a una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

quadA1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente y -O-, quadA2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, -O-, -N(R5)-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2-N(R6)-, -N(R6)-S(O)2-, -C(R7)2-N(R5)-, -N(R5)-C(R7)2-, -C(O)-N(R6)-, -N(R6)-C(O)-, -N(R6)-C(O)-N(R6)-, -C(R7)2-C=N- y -N=C-C(R7)2-; quadA3 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, ciclopropileno, alquenileno, alquinileno, -N(R5)-, -O-, -S-, -S(O)2-, -C(O)N(R6)- y -N(R6)C(O)-; quadcada uno de R1 y R2 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, uno o más alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, -alquileno-O-alquilo, arilo, -alquileno-arilo, -CN, halógeno, heteroarilo, -alquileno-heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo y -alquileno-heterociclilo, sustituidos con hidroxilo, quaddonde dicho arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, o la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo de R1 o R2 están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y que se seleccionan de modo independiente; dicho heterociclilo o la porción heterociclilo de dicho -alquileno-heterociclilo de R1 o R2 están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Z, que se seleccionan de modo independiente; y con la condición de que: 5)si R1 y/o R2 son alcoxi, el átomo de oxígeno de dicho alcoxi no esté enlazado a un átomo de S, N u O de A1 o A2; 6)si R1 y/o R2 son -CN, dicho -CN no esté enlazado a un átomo de S, N u O de A1 o A2; 7)si R1 es halógeno, A1 sea un enlace covalente; y 8)si R2 es halógeno, A2 sea un enlace covalente; quadR3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, -N(R8)2, -N(R8)-C(O)-R8, -C(O)-N(R6)2, -N(R6)-C(O)-N(R6)2, -N(R6)-S(O)2-R6, -C(O)-alquilo, -alquileno-O-alquilo, -CN, halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquileno-arilo, -alquileno-heteroarilo, alquileno-heterociclilo y alquinilo; quaddonde dicho arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, o la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo de R3 están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y que se seleccionan de modo independiente; dicho heterociclilo o la porción heterociclilo de dicho alquileno-heterociclilo de R3 están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Z, que se seleccionan de modo independiente; quadR4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-O-alquilo, alquileno-O-alquilo y -alquileno-O-C(O)-alquilo; quadR5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, -alquileno-N(R8)2, alcoxi, arilo, heteroarilo, -alquileno-arilo, -alquileno-heteroarilo, -C(O)-alquilo, -S(O)2-alquilo, -C(O)-arilo, -C(O)N(R9)2, -C(O)-arilo, -C(O)-alquileno-arilo, -C(O)-heteroarilo, C(O)-alquileno-heteroarilo, -S(O)2-arilo, -S(O)2-alquileno-arilo, -S(O)2-heteroarilo y -S(O)2-alquileno-heteroarilo; quaddonde dicho arilo, la porción arilo de -C(O)-arilo, la porción arilo de -alquileno-arilo, o la porción arilo de -S(O)2-arilo de R5 están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y que se seleccionan de modo independiente; quadcada R6 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -alquileno-heterociclilo, -alquileno-arilo y -alquileno-heteroarilo, quaddonde dicho arilo o la porción arilo de alquileno-arilo de R6 está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente; quadcada R7 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, -N(R8)2, -CN, halo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, -alquileno-arilo y -alquileno-heteroarilo, quaddonde dicho arilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo y dicho heteroarilo de R7 están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente; quadcada R8 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, haloalquilo, -alquileno-arilo, arilo, heteroarilo y -alquileno-heteroarilo, quaddonde dicho arilo de R8 está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente; quadX es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, -OR9, -N(R5)2 y -C(O)N(R6)2; quadY es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, -alquileno-arilo, -OH, -OR9, -CN, -NO2, -N(R9)2, -N(R9)-C(O)-R9, -N(R9)-C(O)-N(R9)2, -C(O)N(R9)2, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -N(R9)-S(O)2-(R9)2 y -S(O)2N(R9)2; quadcada R9 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, arilo, -alquileno-arilo, heteroarilo, -alquileno-heteroarilo; y quadZ es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, uno o más alquilo, arilo, -alquileno-arilo, -alquileno-O-alquilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-O-arilo, -CN, haloalquilo, -alquileno-C(O)-N(R8)2, -C(O)-N(R8)2, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -N(R8)2 y -alquileno-N(R8)2 hidroxi-sustituidos, -S(O)2-N(R8)2, -alquileno-S(O)2-N(R8)2, -N(R8)-C(O)-R8, -N(R8)-C(O)-N(R8)2, -alquileno-N(R8)-C(O)-N(R8)2, -alquileno-N(R8)-C(O)-R8, -alquileno-S(O)2-R8, -N(R8)-S(O)2-R8 y -alquileno-N(R8)-S(O)2-R8, cicloalquilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, heteroarilo y -alquileno-heteroarilo, o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un heteroátomo adyacente, o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono o la combinación del átomo de carbono y el heteroátomo adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman un anillo de cuatro a siete miembros cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, quaddonde dicho arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquile- no-O-arilo y la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes R10, que se seleccionan de modo independiente; y quadR10 es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, hidroxilo, arilo, ariloxi, -O-alquileno-arilo, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(arilo), -N(arilo)2, -NH-alquileno-arilo, -N(alquil)-alquileno-arilo, -alquileno-arilo, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo), -C(O)N(alquilo)2, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(alquilo), -S(O)2N(alquilo)2, -NHC(O)-alquilo, -N(alquil)C(O)-alquilo, -NHC(O)-arilo, -N(alquil)C(O)-arilo, -NH-S(O)2-alquilo, -N(alquil)-S(O)2-alquilo, -NH-S(O)2-arilo y -N(alquil)-S(O)2-arilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde A2 es un enlace covalente o -N(R5).

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde A3 es un enlace covalente.

4. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es H o heterociclilo (C2-C6).

5. El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es H, -alquileno (C1-C4)-arilo (C6-C10), -alquileno (C1-C4)-heteroarilo (C2-C10) o halógeno.

6. El compuesto de la reivindicación 1, donde R3 es H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), -arilo (C6-C10), halógeno o -NH2.

7. El compuesto de la reivindicación 1, donde R4 es H.

8. El compuesto de la reivindicación 1, donde R5 es H o -alquileno (C1-C4)-arilo (C6-C10).

9. El compuesto de la reivindicación 1, donde X es H o alquilo (C1-C6).

10. El compuesto de la reivindicación 1, donde Y es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, -O-alquilo, -CN y -NO2.

11. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), -alquileno (C1-C4)-arilo (C6-C10), -alquileno (C1-C4)-heteroarilo (C2-C10), -alquileno (C1-C4)-O-alquileno (C1-C4)-arilo (C6-C10), -alquileno (C1-C6)-OH, -N(R8)2, -alquileno (C1-C4) -N(R8)2, -C(O)O-alquilo (C1-C6) y -C(O)OH, o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un heteroátomo adyacente, o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono o la combinación del átomo de carbono y el heteroátomo adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos forman juntos un anillo cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros,

donde dichos arilo, heteroarilo, la porción arilo de dichos -alquileno-arilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-O-arilo, y la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes R10, que se seleccionan de modo independiente; y

R10 es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi e hidroxialquilo.

12. El compuesto de la reivindicación 1, donde:

quadA2 es un enlace covalente o -N(R5)-; quadA3 es un enlace covalente; quadR1 es H o heterociclilo (C2-C6); donde dicho heterociclilo (C2-C6) de R1 está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos Z; quadR2 es H, -alquileno (C1-C4)-arilo (C6-C10), -alquileno (C1-C4)-heteroarilo (C2-C10) o halógeno; donde dicha porción arilo (C6-C10) de -alquileno (C1-C4)-arilo (C6-C10) de R2, y dicha porción heteroarilo (C2-C10) de -alquileno (C1-C4)-heteroarilo (C2-C10) de R2 están independientemente sin sustituir o sustituidas con uno o más grupos Y; quadR3 es H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), -arilo (C6-C10), halógeno, o -NH2; quadR4 es H; quadR5 es H o -alquileno (C1-C4)-arilo (C6-C10); quadX es H o alquilo (C1-C6); quadY es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, -O-alquilo, -CN y -NO2; quadZ es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), -alquileno (C1-C4)-arilo (C6-C10), -alquileno (C1-C4)-heteroarilo (C2-C10), -alquileno (C1-C4)-O-alquileno (C1-C4)-arilo (C6-C10), -alquileno (C1-C6)-OH, -N(R8)2, -alquileno (C1-C4)-N(R8)2, -C(O)O-alquilo (C1-C6) y -C(O)OH, o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un heteroátomo adyacente, o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono y/o la combinación del átomo de carbono y el heteroátomo adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman juntos un anillo cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros.

13. El compuesto de la reivindicación 1, donde:

quadA1 es un enlace covalente; y quadR1 es heterociclilo (C2-C6); donde dicho heterociclilo (C2-C6) de R1 está sin sustituir o está sustituido con uno o más grupos Z.

14. El compuesto de la reivindicación 14, donde:

quadR1 se selecciona del grupo que consiste en piperazinilo sin sustituir, piperidinilo sin sustituir, pirrolidinilo sin sustituir, y piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, donde cada uno está sustituido con uno o más sustituyentes Z que se seleccionan de modo independiente; o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno adyacente o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono o la combinación del átomo de carbono y el átomo de nitrógeno adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman juntos un anillo cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros.

15. El compuesto de la reivindicación 1, donde:

quadA2 es -N(R5)-; quadR2 es H o -alquileno (C1-C4)-arilo (C6-C10); y quadR5 es H o -alquileno (C1-C4)-arilo (C6-C10).

16. El compuesto de la reivindicación 1, donde:

quadA2 es un enlace covalente; y quadR2 es H o halógeno.

17. El compuesto de la reivindicación 1, donde:

quadA1 es un enlace covalente; quadR1 se selecciona del grupo que consiste en piperazinilo sin sustituir, piperidinilo sin sustituir, pirrolidinilo sin sustituir, y piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, donde cada uno está sustituido con uno o más sustituyentes Z que se seleccionan de modo independiente; o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno adyacente, o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono y/o la combinación del átomo de carbono y el átomo de nitrógeno adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros; quadA2 es -N(R5)-; quadR2 es H o -alquileno (C1-C4)-arilo (C6-C10); y quadR5 es H o -alquileno (C1-C4)-arilo (C6-C10).

18. El compuesto de la reivindicación 9, donde:

quadR1 se selecciona del grupo que consiste en:

19. El compuesto de la reivindicación 1, donde:

quadA1 es un enlace covalente; quadR1 se selecciona del grupo que consiste en piperazinilo sin sustituir, piperidinilo sin sustituir, pirrolidinilo sin sustituir, y piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, donde cada uno está sustituido con uno o más sustituyentes Z que se seleccionan de modo independiente; o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno adyacente o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono y/o la combinación del átomo de carbono y el átomo de nitrógeno adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros; quadA2 es un enlace covalente; y quadR2 es H o halógeno.

20. El compuesto de la reivindicación 20, donde:

quadZ se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), -alquileno (C1-C4)-arilo (C6-C10), -alquileno (C1-C4)-O-alquileno (C1-C4)-arilo (C6-C10), -N(R8)2, -alquileno (C1-C4)-N(R8)2, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C1-C6) y -alquileno (C1-C6)-OH; o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno adyacente o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono y/o la combinación del átomo de carbono y el átomo de nitrógeno adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros.

21. Un compuesto purificado de la reivindicación 1.

22. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura de la Fórmula (IA):


en la que A1, A2, R1, R2 se definen como se muestra en la Tabla a continuación:















o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

23. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:











o una sal, solvato o ester farmacéuticamente aceptable de los mismos.

24. El compuesto de la reivindicación 24, seleccionado del grupo que consiste en:




o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable.

25. El compuesto de la reivindicación 25, en el que dicho compuesto es


o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

26. Una composición que comprende:

quadun compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y quadal menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

27. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección,

donde dicha enfermedad, trastorno o afección se selecciona del grupo que consiste en inmunodeficiencias, cánceres, enfermedades cardiovasculares, trastornos endocrinos, enfermedad de Parkinson, enfermedades metabólicas, oncogenia, enfermedad de Alzheimer, cardiopatías, diabetes, neurodegeneración, inflamación, enfermedad renal, ateroesclerosis y enfermedades de las vías respiratorias.

28. El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad, trastorno o afección es cáncer.

29. El uso de la reivindicación 27, en el que el medicamento está en una forma para administrar adicionalmente al menos un ingrediente activo adicional seleccionado del grupo que consiste en un segundo inhibidor de quinasa, un modulador del receptor de estrógeno, un modulador del receptor de andrógeno, un modulador del receptor retinoideo, un agente citotóxico, un inhibidor de prenil-proteína transferasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de proteasa de VIH, un inhibidor de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor de la resistencia inherente a múltiples fármacos, un agente antiemético, un agente útil en el tratamiento de la anemia, un agente útil en el tratamiento de la neutropenia y un agente mejorador de la inmunidad.

30. Un compuesto de cuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para el uso como un medicamento.


 

Patentes similares o relacionadas:

Compuestos de heteroaril carboxamida como inhibidores de RIPK2, del 29 de Julio de 2020, de BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: X es N y Y es CH; o X es CH y Y es N; […]

Método para obtener cristales de sal de meglumina de ácido 1-(5,6-dicloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico, del 29 de Julio de 2020, de JANSSEN PHARMACEUTICA NV: Un método para obtener cristales de una sal de meglumina de un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** el método comprendiendo: formar una solución que comprende […]

Derivados de 4,6-diamino-pirimidina como inhibidores de Bmi-1 para el tratamiento del cáncer, del 8 de Julio de 2020, de PTC THERAPEUTICS, INC. (100.0%): Un compuesto de Fórmula (III): **(Ver fórmula)** o una forma del mismo, en donde R1 es heteroarilo bicíclico o heterociclilo bicíclico sustituido, en un […]

Compuestos utilizados como inhibidores de la quinasa reordenada durante la transfección (RET), del 1 de Julio de 2020, de GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en donde: X es N o CR5; Y es un enlace; […]

1-Ciclohexilo-2-fenilaminobenzimidazoles como inhibidores de MIDH1 para el tratamiento de tumores, del 17 de Junio de 2020, de DEUTSCHES KREBSFORSCHUNGSZENTRUM STIFTUNG DES OFFENTLICHEN RECHTS: Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde: R1 representa un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de: C1-C6-alquilo, C1-C6-alcoxi, C1-C6-haloalquilo, […]

Aza-aril 1H-pirazol-1-il-bencenosulfonamidas como antagonistas de CCR(9), del 10 de Junio de 2020, de CHEMOCENTRYX, INC.: Un compuesto o sal del mismo de la fórmula (II): **(Ver fórmula)** donde R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C2-8 sustituido o no sustituido, […]

Compuestos para el tratamiento del cáncer, del 3 de Junio de 2020, de Oncternal Therapeutics, Inc: Un compuesto representado por la fórmula II: **(Ver fórmula)** en donde Q es S, NH, u O; Z es CH o N; A es fenilo sustituido o no sustituido; indolilo […]

Compuestos N,6-bis(aril o heteroaril)-1,3,5-triazina-2,4-diamina como inhibidores de mutantes IDH2 para el tratamiento del cáncer, del 3 de Junio de 2020, de Agios Pharmaceuticals, Inc: Un compuesto que tiene la Fórmula II: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: el anillo A' se selecciona de fenilo, pirimidin-2-ilo, […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .