COMPUESTOS Y PROCEDIMIENTOS PARA TRATAR DISLIPIDEMIA.
Un compuesto de fórmula I en la que n es 0, 1, 2 ó 3; m es 0, 1, 2 ó 3;
p es 1 ó 2; q es 0, 1, 2 ó 3; Y es un enlace, C=O, o S(O)t; en la que t es 0, 1 ó 2; R 1 se selecciona entre un grupo constituido por hidroxi, alquilo C 1-C 6, arilo, alquenilo C 2-C 6, haloalquilo C 1-C 6, alquil C1-C6-heterocíclico, cicloalquilo C3-C8, alquil C1-C6 cicloalquilo; alquil C1-C6 arilo, heterociclilo, alquil C2-C6 alcohol, alcoxi C1-C6, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, -Oalquil C1-C6 heterocíclico, -Ocicloalquilo C3-C8, -Oalquil C1-C6 cicloalquilo, - NR 7 R 8 y -Oalquil C1-C6 arilo, -O-heterocíclico, y -Oalquil C1-C6 heterocíclico; con la condición de que R 1 no sea hidroxi cuando Y es S(O) t, CO o cuando n e y son ambos cero; y en la que cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, hidroxi, halo, alquilo C1-C6, alqueno C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquil C1-C6 alcohol, CONR 11 R 12 , NR 11 SO2R 12 , NR 11 COR 12 , alquil C0-C3 NR 11 R 12 , alquil C1-C3 COR11alquil C0-C6 COOR 11 , ciano, alquil C1-C6 cicloalquilo, fenilo, -Oalquil C1-C6 cicloalquilo, -Oalquil C1-C6 arilo, -Oalquil C1- C 6 heterocíclico, y alquil C 1-C 6 arilo; R 2 se une solo a átomos de carbono y es un grupo seleccionado independientemente entre hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C1-C6, alqueno C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, CONR 11 R 12 , NR 11 SO2R 12 , NR 11 COR 12 , alquil C0-C6 NR 11 R 12 , alquil C0-C6 COR 11 , alquil C0-C6 COOR 11 , ciano, nitro, alquil C0-C6 cicloalquilo, fenilo, y alquil C 0-C 6 aril heterociclilo, cicloalquilo C 3-C 8, y haloalquilo C 1-C 6; R 4 es un grupo representado por la fórmula -NR 9 R 10 ; R 5 se selecciona entre un grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, halógeno, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C 3-C 8, alquil C 1-C 6 arilo, alquil C 1-C 6 heterocíclico, arilo, heterocíclico, ciano, nitro, alquilo C 1-C 6, alquenil C 2-C 6 alcoxi C 1-C 6, ariloxi, -Oalquenilo C 2-C 6, -Ohaloalquilo C 1-C 6, -alquil C 0-C 6 NR 7 R 8 , alquil C 0-C 6 COR 7 , alquil C 0-C 6 CO2R 7 , alquil C0-C6 CONR 7 R 8 , CONR 7 SO2R 8 , NR 7 SO2R 8 , NR 7 COR 8 , N=CR 7 R 8 , OCONR 7 R 8 , S(O)R 7 , SO2NR 7 R 8 , alquil C1-C6 alcohol, -Oalquil C1-C6 heterocíclico, y -Oalquil C1-C6 arilo en la que cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con oxo, alquiloxi, ariloxi; y en la que dos grupos R 5 cualesquiera pueden combinarse para formar un anillo saturado o insaturado, carbocíclico o heterocíclico, de 5-7 miembros, opcionalmente sustituido condensado con el anillo A al que están unidos; R 6 se selecciona independientemente entre un grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, hidroxi, COR 7 , alcoxi C 1-C 6, ariloxi, -Oalquenilo C 2-C 6, -Ohaloalquilo C 1-C 6, alquil C 1-C 6 NR 11 R 12 , cicloalquilo C 3- C 8, heterocíclico, arilo, y alquil C 1-C 6 cicloalquilo; cada R 7 se selecciona independientemente entre un grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2- C6, alquinilo C2-C6, -Oalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -O-arilo, -Ocicloalquilo C3-C8, - O-heterocíclico, -NR 11 R 12 , 118 null ES 2 332 051 T3 -alquil C1-C6 cicloalquilo, -Oalquil C1-C6 cicloalquilo, -Oalquil C1-C6 heterocíclico, alquil C1-C6 heterocíclico, - Oalquil C1-C6 arilo, cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, arilo, y alquil C1-C6 arilo, en la que cada grupo alquilo, cicloalquilo, heterocíclico o arilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, oxo, alquilo C 1-C 6, alcoxi C 1-C 6, SO 2R 11 , SO 2NR 11 R 12 , alquil C 1-C 6 SO 2NR 11 R 12 , COOR 11 , haloalquilo C1-C6, y NR 11 R 12 , o R 11 y R 12 se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre y en la que el heterociclo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con oxo, o alquilo C1-C6; cada R 8 se selecciona independientemente entre un grupo constituido por hidrógeno, alquilo C 1-C 6, alquenilo C 2- C6, alquinilo C2-C6, -Oalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -O-arilo, -Ocicloalquilo C3-C8, - O-heterocíclico, -NR 11 R 12 , -alquil C1-C6 cicloalquilo, -Oalquil C1-C6 cicloalquilo, -Oalquil C1-C6 heterocíclico, alquil C1-C6 heterocíclico, - Oalquil C1-C6 arilo, cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, arilo, y alquil C1-C6 arilo, en la que cada grupo alquilo, cicloalquilo, heterocíclico o arilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, alquilo C 1-C 6, alcoxi C 1-C 6, haloalquilo C 1-C 6, y NR 11 R 12 , o R 11 y R 12 se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre y en la que el heterociclo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con oxo, o alquilo C1-C6; R 9 es COR 7 o S(O)tR 7 en la que R 7 es como se ha definido anteriormente; R 10 se selecciona entre el grupo constituido por arilo, alquil C1-C6 arilo, alquenil C2-C6 arilo, alquinil C2-C6 arilo, alquil C 1-C 6-heterocíclico, alquenil C 2-C 6 heterocíclico, alquil C 1-C 6 cicloalquilo, alquil C 1-C 6-O-alquil C 1-C 6 arilo, y en la que cada grupo cicloalquilo, arilo, o heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxi, oxo, -Salquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, ariloxi, alquenil C1-C6 oxi, haloalcoxialquilo C1-C6, alquil C0-C6 NR 11 R 12 , -Oalquil C1-C6 arilo, nitro, ciano, haloalquil C1-C6 alcohol, y alquil C1-C6 alcohol; R 11 y R 12 se seleccionan independientemente entre un grupo constituido por hidrógeno, alquilo C 1-C 6, alquenilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, arilo, alquil C1-C6 arilo, en la que cada grupo arilo cicloalquilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, alquil C1-C6 heterocíclico, y haloalquilo C1-C6, o R 11 y R 12 se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede tener 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre y está opcionalmente sustituido con oxo, alquilo C1-C6, COR 7 , y SO2R 7 ; o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o una mezcla de diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W04030907US.
Solicitante: ELI LILLY AND COMPANY.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: LILLY CORPORATE CENTER,INDIANAPOLIS IN 46285.
Inventor/es: MARTIN DE LA NAVA, EVA MARIA, LILLY, S. A., GERNERT, DOUGLAS, LINN, MAYHUGH, DANIEL, RAY, HERR,ROBERT,JASON, MANTLO,NATHAN,BRYAN, WANG,XIAODONG, CAO,GUOQING, ESCRIBANO,ANA MARIA,LILLY,S.A, FERNANDEZ,MARIA,CARMEN,LILLY,S.A, MATEO HERRANZ,ANA,ISABEL,LILLY,S.A, FIELDS,TODD, CIOFFI,CHRISTOPHER,LAWRENCE.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 9 de Septiembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D223/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 223/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de siete miembros que tienen un átomo nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
- C07D223/16 C07D 223/00 […] › Benzacepinas; Benzacepinas hidrogenadas.
- C07D223/32 C07D 223/00 […] › que contienen ciclos carbocíclicos distintos de los de seis miembros.
- C07D225/06 C07D […] › C07D 225/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de más de siete miembros, que tienen un átomo de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › condensados con un ciclo de seis miembros.
- C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/06 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D491/04 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas orto-condensados.
Clasificación PCT:
- A61K31/55 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol.
- A61P3/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Antihiperlipidémicos.
- A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
- C07D223/14 C07D 223/00 […] › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
- C07D223/16 C07D 223/00 […] › Benzacepinas; Benzacepinas hidrogenadas.
- C07D223/32 C07D 223/00 […] › que contienen ciclos carbocíclicos distintos de los de seis miembros.
- C07D225/06 C07D 225/00 […] › condensados con un ciclo de seis miembros.
- C07D403/04 C07D 403/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/06 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D413/04 C07D 413/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D491/04 C07D 491/00 […] › Sistemas orto-condensados.
Clasificación antigua:
- A61K31/55 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol.
- A61P3/06 A61P 3/00 […] › Antihiperlipidémicos.
- A61P9/10 A61P 9/00 […] › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
- C07D223/14 C07D 223/00 […] › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
- C07D223/16 C07D 223/00 […] › Benzacepinas; Benzacepinas hidrogenadas.
- C07D223/32 C07D 223/00 […] › que contienen ciclos carbocíclicos distintos de los de seis miembros.
- C07D225/06 C07D 225/00 […] › condensados con un ciclo de seis miembros.
- C07D403/04 C07D 403/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/06 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Fragmento de la descripción:
Compuestos y procedimientos para tratar dislipidemia.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a los campos de la química orgánica medicinal, farmacología, y medicina. Además, la presente invención se refiere a un grupo de compuestos que demuestran utilidad para tratar estados patológicos debidos a dislipidemia.
Antecedentes de la invención
La enfermedad cardíaca coronaria (ECC) es una de las causas principales de morbililad y mortalidad por todo el mundo. A pesar de los intentos para modificar los factores de riesgo tales como obesidad, fumar, falta de ejercicio y tratamiento de dislipidemia con modificación de la dieta o terapia con fármacos, la ECC sigue siendo la causa más habitual de muerte en los Estados Unidos. Sobre el 50% de todas las muertes por ECC se deben a una enfermedad cardíaca coronaria aterosclerótica subyacente.
La dislipidemia es un factor de riesgo principal para ECC. Bajos niveles en plasma de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) con niveles normales o elevados de colesterol de baja densidad (LDL) es un factor de riesgo significativo para desarrollar aterosclerosis y enfermedad de la arteria coronaria asociada en seres humanos. De hecho, diversos estudios sobre los perfiles de lipoproteína de pacientes con ECC han mostrado que aproximadamente el 50% de los pacientes con ECC tienen niveles de colesterol que se considera que están en el intervalo normal (<200 mg/dl). Adicionalmente, estos estudios encontraron colesterol HDL bajo en aproximadamente el 40% de los pacientes normo-colesterolémicos con ECC comparado con la población general presentados en la Encuesta Nacional de Inspección de Salud y Nutrición. Como los bajos niveles de colesterol HDL aumentan el riesgo de aterosclerosis, los procedimientos para elevar el colesterol HDL en plasma serían terapéuticamente beneficiosos para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular incluyendo, aunque sin limitación, aterosclerosis, ECC, apoplejía, y enfermedad vascular periférica.
La proteína de transferencia de colesterol éster (CETP) es una glicoproteína de 74 kD que facilita el intercambio de colesterol ésteres en HDL por triglicéridos en lipoproteínas ricas en triglicéridos (A. R. Tall et. al., (1999) 1999 George Lyman Duss Memorial Lecture: Lipid transfer proteins, HDL metabolism and atherogenesis. Arterio. Thromb. Vasc. Biol. 20: 1185-1188). El resultado neto de la actividad de CETP es una reducción del colesterol HDL y un aumento del colesterol LDL. Se cree que este efecto sobre el perfil de las lipoproteínas es proaterogénico, especialmente en sujetos cuyo perfil de lípidos constituye un riesgo aumentado de padecer ECC. La niacina puede aumentar significativamente HDL, pero tiene aspectos de tolerancia graves que reducen su conformidad. Los fibratos comercializados actualmente y los inhibidores de HMG CoA reductasa elevan el colesterol HDL sólo moderadamente (~10-12%). Como resultado, existe una necesidad médica no satisfecha de un agente bien tolerado que pueda elevar significativamente los niveles de HDL en plasma, invirtiendo así o ralentizando el progreso de la aterosclerosis.
CETP se expresa en múltiples tejidos y se secreta al plasma, donde se asocia a HDL (X.C. Jiang et. al., (1991) Mammalian adipose tissue and muscle are major sources of lipid transfer protein mRNA. J. Biol. Chem. 266: 4631-4639). Los seres humanos y monos, que expresan CETP, tienen un colesterol HDL relativamente bajo, mientras que los ratones y ratas no expresan CETP y llevan casi todo su colesterol en HDL. Adicionalmente, la expresión transgénica de CETP en ratones da como resultado niveles significativamente reducidos de colesterol HDL y desarrollaron aterosclerosis grave comparados con los ratones de control (K.R. Marotti et. al., (1993) Severe atherosclerosis in transgenic mice expressing simian cholesteryl ester transfer protein. Nature: 364, 73-75). La expresión de CETP humano en ratas hipertensas sensibles a la sal de Dahl condujo a una hiperlipidemia combinada espontánea, enfermedad cardíaca coronaria y descenso de la supervivencia (V.L.M. Herrera et. al., (1999) Spontaneous combined hyperlipidemia, coronary Herat disease and decreased survival in Dahl salt-sensitive hypertensive rats transgenic for human cholesteryl ester transfer protein. Nature Medicine: 5, 1383-1389).
Los anticuerpos inyectados directamente en el plasma o generados por inyección de vacuna pueden inhibir eficazmente la actividad de CETP en hámsteres y conejos dando como resultado un colesterol HDL elevado (C. W. Rittershaus, (1999) Vaccine-induced antibodies inhibit CETP activity in vivo and reduce aortic lesions in a rabbit model of atherosclerosis). Adicionalmente, se ha demostrado que la neutralización de anticuerpos de CETP en conejos es anti-aterogénica (Arterio. Thromb. Vasc, Biol. 20, 2106-2112; G. F. Evans et. al., (1994) Inhibition of cholesteryl ester transfer protein in normocholesterolemic and hiper-cholesterolemic hamsters: effects on HDL subspecies, quantity, and apolipoprotein distribution. J. Lipid Research. 35, 1634-1645). Sin embargo, la terapia con anticuerpos y/o vacuna actualmente no es una opción viable para el tratamiento de grandes poblaciones de pacientes en necesidad de tratamiento para dislipidemia y las manifestaciones de patologías resultantes o asociadas.
Se ha informado que las benzazepinas son útiles para ciertos fines terapéuticos. Por ejemplo, Kondo et al muestran el uso de ciertos derivados de benzazepinas como potentes antagonistas del receptor V2 de arginina vasopresina no peptídico oralmente activo, véase Kondo et al., 7-chloro-5-hydroxy-1-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepine (OPC-41061): A potent, Orally Active Vasopressin Non-peptide Arginine Vasopressin V2 Receptor Antagonist, Bioorganic and Medicinal Chemistry 7 (1999) 1743-1754.
Ha habido también diversos informes de inhibidores de CETP de molécula pequeña. Barret et. al. (J. Am. Chem. Soc., 188, 7863, (1996)) y Kuo et al. (J. Am. Chem. Soc., 117, 10629, (1995)) desvelan inhibidores de CETP que contienen ciclopropano. Pietzonka et al. (Biorg. Med. Chem. Lett. 6, 1951 (1996)) desvelan análogos que contienen fosfanato como inhibidores de CETP. Coval et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 605, (1995)) desvelan sesquiterpinas relacionadas con Wiedendiol-A y -B como inhibidores de CETP. La Solicitud de Patente Japonesa Nº 10287662-A desvela compuestos naturales polihidroxílicos, que no contienen amina, policíclicos, que poseen propiedades de inhibición de CETP. Lee et al. (J. Antibiotics, 49, 693-96 (1996)) desvelan inhibidores de CETP derivados de un hongo de insecto. Busch et al. (Lipids, 25, 216-220 (1990)) desvelan bromuro de colesteril acetilo como un inhibidor de CETP. Morton y Zillversmit (J. Lipid Res., 35, 836-47 (1982)) desvelan que el sulfonato de p-cloromercurifenilo, el benzoato de p-hidroximarcurio y el mercuritiosalicilato de etilo inhiben CETP. Connolly et al. (Biochem. Biophys. Res. Comm. 223, 42-47 (1996)) desvelan otros reactivos de modificación de cisteína como inhibidores de CETP. Xia et al. desvelan 1,3,5-triazinas como inhibidores de CETP (Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 919-22 (1996)). Bisgaier et al. (Lipids, 29, 811-8 (1994) desvelan 4-fenil-5-tridecil-4H-1,2,4-triazol-tiol como un inhibidor de CETP. Oomura et al. desvelan fenoles tetracíclicos y hexacíclicos no peptídicos como inhibidores de CETP en la Solicitud de Patente Japonesa Nº 10287662.
La Patente de Estados Unidos Nº 6.586.448 B1 desvela 4-caboxamino-2-sustituido-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas de fórmula I
![](/img/2010/01-descripcion/compuestos-y-procedimientos-para-tratar-dislipidemia.1.png)
y profármacos de las mismas, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos; en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen en la misma. Análogamente, las solicitudes de patente PCT WO 03/063868A1, WO 0017164, Nº 0017165, y WO 0017166, desvelan variadamente, formulaciones, procedimientos de preparación y procedimientos de uso de compuestos de tetrahidroquinolina, compuestos generalmente relacionados con el de la Patente de Estados Unidos 6.586.448 B1 del que se deriva o es una solicitud divisional del mismo.
La solicitud internacional PCT WO 2004/020393 A1 desvela una actividad de CETP selectiva y potente que inhibe los compuestos de dibencilamina representados por la fórmula general 1
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula I
![](/img/2010/01-reivindicaciones/compuestos-y-procedimientos-para-tratar-dislipidemia.1.png)
en la que
n es 0, 1, 2 ó 3;
m es 0, 1, 2 ó 3;
p es 1 ó 2;
q es 0, 1, 2 ó 3;
Y es un enlace, C=O, o S(O)t; en la que t es 0, 1 ó 2;
R1 se selecciona entre un grupo constituido por hidroxi, alquilo C1-C6, arilo, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alquil C1-C6-heterocíclico, cicloalquilo C3-C8, alquil C1-C6 cicloalquilo; alquil C1-C6 arilo, heterociclilo, alquil C2-C6 alcohol, alcoxi C1-C6, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, -Oalquil C1-C6 heterocíclico, -Ocicloalquilo C3-C8, -Oalquil C1-C6 cicloalquilo, - NR7R8 y -Oalquil C1-C6 arilo, -O-heterocíclico, y -Oalquil C1-C6 heterocíclico; con la condición de que R1 no sea hidroxi cuando Y es S(O)t, CO o cuando n e y son ambos cero; y en la que cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, hidroxi, halo, alquilo C1-C6, alqueno C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquil C1-C6 alcohol, CONR11R12, NR11SO2R12, NR11COR12, alquil C0-C3 NR11R12, alquil C1-C3 COR11alquil C0-C6 COOR11, ciano, alquil C1-C6 cicloalquilo, fenilo, -Oalquil C1-C6 cicloalquilo, -Oalquil C1-C6 arilo, -Oalquil C1-C6 heterocíclico, y alquil C1-C6 arilo;
R2 se une solo a átomos de carbono y es un grupo seleccionado independientemente entre hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C1-C6, alqueno C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, CONR11R12, NR11SO2R12, NR11COR12, alquil C0-C6 NR11R12, alquil C0-C6 COR11, alquil C0-C6 COOR11, ciano, nitro, alquil C0-C6 cicloalquilo, fenilo, y alquil C0-C6 aril heterociclilo, cicloalquilo C3-C8, y haloalquilo C1-C6;
R4 es un grupo representado por la fórmula -NR9R10;
R5 se selecciona entre un grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, halógeno, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquil C1-C6 arilo, alquil C1-C6 heterocíclico, arilo, heterocíclico, ciano, nitro, alquilo C1-C6, alquenil C2-C6 alcoxi C1-C6, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, -alquil C0-C6 NR7R8, alquil C0-C6 COR7, alquil C0-C6 CO2R7, alquil C0-C6 CONR7R8, CONR7SO2R8, NR7SO2R8, NR7COR8, N=CR7R8, OCONR7R8, S(O)R7, SO2NR7R8, alquil C1-C6 alcohol, -Oalquil C1-C6 heterocíclico, y -Oalquil C1-C6 arilo en la que cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con oxo, alquiloxi, ariloxi; y en la que dos grupos R5 cualesquiera pueden combinarse para formar un anillo saturado o insaturado, carbocíclico o heterocíclico, de 5-7 miembros, opcionalmente sustituido condensado con el anillo A al que están unidos;
R6 se selecciona independientemente entre un grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, hidroxi, COR7, alcoxi C1-C6, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, alquil C1-C6 NR11R12, cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, arilo, y alquil C1-C6 cicloalquilo;
cada R7 se selecciona independientemente entre un grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -Oalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -O-arilo, -Ocicloalquilo C3-C8, - O-heterocíclico, -NR11R12, -alquil C1-C6 cicloalquilo, -Oalquil C1-C6 cicloalquilo, -Oalquil C1-C6 heterocíclico, alquil C1-C6 heterocíclico, -Oalquil C1-C6 arilo, cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, arilo, y alquil C1-C6 arilo, en la que cada grupo alquilo, cicloalquilo, heterocíclico o arilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, SO2R11, SO2NR11R12, alquil C1-C6 SO2NR11R12, COOR11, haloalquilo C1-C6, y NR11R12, o R11 y R12 se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre y en la que el heterociclo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con oxo, o alquilo C1-C6;
cada R8 se selecciona independientemente entre un grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -Oalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -O-arilo, -Ocicloalquilo C3-C8, - O-heterocíclico, -NR11R12, -alquil C1-C6 cicloalquilo, -Oalquil C1-C6 cicloalquilo, -Oalquil C1-C6 heterocíclico, alquil C1-C6 heterocíclico, -Oalquil C1-C6 arilo, cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, arilo, y alquil C1-C6 arilo, en la que cada grupo alquilo, cicloalquilo, heterocíclico o arilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, y NR11R12, o R11 y R12 se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre y en la que el heterociclo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con oxo, o alquilo C1-C6;
R9 es COR7 o S(O)tR7 en la que R7 es como se ha definido anteriormente;
R10 se selecciona entre el grupo constituido por arilo, alquil C1-C6 arilo, alquenil C2-C6 arilo, alquinil C2-C6 arilo, alquil C1-C6-heterocíclico, alquenil C2-C6 heterocíclico, alquil C1-C6 cicloalquilo, alquil C1-C6-O-alquil C1-C6 arilo, y en la que cada grupo cicloalquilo, arilo, o heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxi, oxo, -Salquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, ariloxi, alquenil C1-C6 oxi, haloalcoxialquilo C1-C6, alquil C0-C6 NR11R12, -Oalquil C1-C6 arilo, nitro, ciano, haloalquil C1-C6 alcohol, y alquil C1-C6 alcohol;
R11 y R12 se seleccionan independientemente entre un grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, arilo, alquil C1-C6 arilo, en la que cada grupo arilo cicloalquilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, alquil C1-C6 heterocíclico, y haloalquilo C1-C6, o R11 y R12 se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede tener 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre y está opcionalmente sustituido con oxo, alquilo C1-C6, COR7, y SO2R7; o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o una mezcla de diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 se selecciona entre un grupo constituido por alcoxi C1-C6, alquil C1-C6 cicloalquilo, cicloalquilo C3-C8, alquil C1-C6 heterocíclico, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, -Ocicloalquilo C3-C8, -Oalquil C1-C6 arilo, -O heterocíclico C3-C8, y -Oalquil C1-C6 heterocíclico.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 se selecciona entre un grupo constituido por alcoxi C1-C6, alquil C1-C6 cicloalquilo, cicloalquilo C3-C8, alquil C1-C6 heterocíclico, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, -Ocicloalquilo C3-C8, -Oalquil C1-C6 arilo, -O heterocíclico C3-C8, y -Oalquil C1-C6 heterocíclico; R4 es el grupo NR9R10 y R9 se selecciona entre un heterocíclico o alquilheterocíclico opcionalmente sustituido.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 se selecciona entre un grupo constituido por alcoxi C1-C6, alquil C1-C6 cicloalquilo, alquil C1-C6 heterocíclico, cicloalquilo C3-C8, alquil C1-C6 arilo, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, -Ocicloalquilo C3-C8, OC1-C6 heterocíclico, -Oalquil C1-C6 arilo, y -Oalquil C1-C6 heterocíclico; R4 es el grupo NR9R10 y en el que R9 es COR7.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que n es cero; y es un enlace; y R1 es alquilarilo, alquilheterocíclico, alquicicloalquilo donde cada uno de los grupos alquilo, arilo, cicloalquilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, oxo, -COOH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil C1-C6 cicloalquilo, alquil C1-C6 arilo, y -Oalquil C1-C6 arilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que p es 1.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que p es 2.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que p es 1 ó 2; n es 0 ó 1; m es 0, y q es 1-3.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que n y m son independientemente 0 ó 1; y q es 2 ó 3.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o 3 en el que q es 2 y los grupos R5 se combinan para formar un anillo opcionalmente sustituido, de cinco o seis miembros, condensado con el anillo A en el que dicho anillo condensado puede tener 1, 2 ó 3 engarces de tipo heteroátomo seleccionados independientemente entre oxígeno, o N o NH.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R4 se selecciona entre el grupo constituido por:
![](/img/2010/01-reivindicaciones/compuestos-y-procedimientos-para-tratar-dislipidemia.2.png)
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por:
éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster etílico del ácido 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster etílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster etílico del ácido 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster etílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster etílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-fluoro-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-metil-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido 6-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b]azocina-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido 6-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-9-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b]azocina-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-9-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b]azocina-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro- benzo[b]azepin-1-carboxílico,
o su sal, solvato, enantiómero, diastereómero o una de sus mezclas farmacéuticamente aceptables.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en terapia.
14. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero, o una mezcla de diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en el tratamiento o prevención de dislipidemia.
15. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero, o una mezcla de diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
16. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero, o una mezcla de diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en el tratamiento o prevención de aterosclerosis.
17. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero, o una mezcla de diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en la reducción de colesterol LDL en plasma en un mamífero.
18. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero, o una mezcla de diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en el tratamiento y/o prevención de las secuelas patológicas debidas a los altos niveles de colesterol LDL en plasma en un mamífero.
19. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero, o una mezcla de diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en el tratamiento y/o prevención de las secuelas patológicas debidas a los bajos niveles de colesterol HDL en plasma en un mamífero.
20. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero, o una mezcla de diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en el tratamiento y/o prevención de la obesidad.
21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en el tratamiento y/o prevención de arteriosclerosis en un mamífero.
22. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo, diluyente y/o excipiente.
Patentes similares o relacionadas:
Imidazopirazinas tricíclicas fusionadas como moduladores de la actividad de TNF, del 27 de Mayo de 2020, de UCB Biopharma SPRL: Un compuesto de fórmula (I) o un N-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en donde n representa un número […]
Nuevos compuestos antibacterianos, del 1 de Abril de 2020, de AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.P.A.: Compuesto de fórmula: : A-L1-Y-L2-R-B en el que: A es un grupo cíclico que presenta la fórmula (II) siguiente: **(Ver fórmula)** […]
Derivados de quinazolinona como inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa, del 9 de Octubre de 2019, de GILEAD SCIENCES, INC.: Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I):**Fórmula** en donde: X, Y y Z se seleccionan independientemente de C(R') y N, en donde al menos uno […]
Derivados tetracíclicos activos como plaguicidas con sustituyentes que contienen azufre, del 18 de Septiembre de 2019, de SYNGENTA PARTICIPATIONS AG: Un compuesto de fórmula I,**Fórmula** en donde A1 representa S, O o NCH3; A2, A3, A4 y A5, independientemente entre sí, representan CR3 o N; […]
6H-isocromeno[3,4-c]piridinas y benzo[c][1,7]naftiridin-6-(5H)-onas como inhibidores de la cinasa asociada a adaptador 1 (AAK1), del 22 de Mayo de 2019, de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY: Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X se selecciona entre O y NR5; R1 y R2 se seleccionan independientemente […]
Proceso para la producción de compuestos de triprenilfenol, del 8 de Mayo de 2019, de TMS Co., Ltd: Un método de producción de un compuesto de triprenilfenol de Stachybotrys microspora, comprendiendo el método: en primer lugar, cultivar un hongo filamentoso usando un medio […]
Derivados de heterociclil-butanamida, del 22 de Febrero de 2019, de MERCK PATENT GMBH: Los compuestos de la fórmula I**Fórmula** en la que W representa**Fórmula** en la que * indica el punto de unión al resto propileno, X […]
Formas cristalinas de 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida, del 13 de Febrero de 2019, de Constellation Pharmaceuticals, Inc: Forma A monohidrato cristalina de 2-((4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin- 4-il)acetamida, en la que la forma cristalina está caracterizada […]