COMPUESTOS Y PROCEDIMIENTOS PARA MODULAR FXR.

Un compuesto de

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/069416.

Solicitante: ELI LILLY AND COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: LILLY CORPORATE CENTER,INDIANAPOLIS, IN 46285.

Inventor/es: WARSHAWSKY, ALAN, M., LANDER, PETER, AMBROSE, GENIN, MICHAEL JAMES, BELL, MICHAEL GREGORY, MANTLO,NATHAN,BRYAN, MA,TIANWEI, STITES,RYAN,EDWARD, DOTI,ROBERT,ANTHONY, DOWLING,MATTHEW,SCOTT, OCHOADA,JASON,MATTHEW, STELZER,LINDSAY,SCOTT.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 10 de Marzo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D249/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 249/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › con radicales arilos unidos directamente a los átomos del ciclo.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4192 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,2,3-Triazoles.
  • A61P3/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Antihiperlipidémicos.
  • C07D249/12 C07D 249/00 […] › Atomos de oxígeno o azufre.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/12 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Fragmento de la descripción:

Compuestos y procedimientos para modular FXR.

La presente invención se refiere al campo de la química orgánica medicinal, la farmacología y la medicina. En concreto, la invención se refiere a nuevos compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con dislipidemia.

Antecedentes de la invención

La dislipidemia y las enfermedades relacionadas con dislipidemia, por ejemplo, aterosclerosis, enfermedad arterial coronaria, ictus, etc., son causas principales de muerte, morbilidad y pérdida económica. Se reconoce que los lípidos plasmáticos, especialmente las fracciones de colesterol, tienen un papel significativo en la salud cardiovascular. Es deseable una modulación favorable de lípidos plasmáticos tales como triglicéridos, colesterol HDL y colesterol LDL.

Están en camino numerosos esfuerzos para proporcionar entidades moleculares seguras y eficaces para el tratamiento de enfermedades relacionadas con dislipidemia. Por ejemplo, la Solicitud Internacional WO 2004/048349 A1 desvela compuestos útiles como agonistas del receptor famesoide X (FXR).

Los agonistas de FXR son ligandos para un receptor nuclear que regula la transcripción de genes que controlan el metabolismo de triglicéridos, colesterol y carbohidratos. A pesar de los esfuerzos anteriores y otros, continúa existiendo la necesidad de descubrir y desarrollar compuestos que se crea que son (1) potentes, (2) eficaces (basándose en modelos in vivo) y/o (3) agonistas selectivos de FXR. Dichos compuestos serían útiles para el tratamiento de trastornos caracterizados por o que son el resultado de un perfil lipídico indeseable, incluyendo dislipidemia, aterosclerosis, diabetes y enfermedades relacionadas.

La presente invención proporciona compuestos que se cree que son (1) potentes, (2) eficaces (basándose en modelos in vivo) y/o (3) agonistas selectivos del FXR.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula


en la que

quadp es 0, 1 ó 2; quadX1 es C o N y X2 es C o N; con la condición de que X1 y X2 no sean N; quadR1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, tiohaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3 y halo; quadR3 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3 y halo; quadR4b se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6 y alquilcicloalquilo C4-C5; quadR5 y R5a se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C3; quadR6 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, halo y -NO2; quadL1 se selecciona entre el grupo constituido por un enlace, CRa=CRb, etinilo, alquil C1-C3-S-, alquil C1-C3-O-, N(Rc)-alquilo C1-C3 y -alquil C1-C3-N(Rc)-, en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C3; y Rc se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo C1-C5, alquilfenilo C1-C3 y alquilcicloalquilo C4-C8; quadAr1 se selecciona entre el grupo constituido por indolilo, benzotienilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, naftilo, fenilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo y furanilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxi, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, halo, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, -Oalquilfenilo C1-C2 y NHC(O)R10; quadR7 se selecciona entre el grupo constituido por -COOH, -alquil C1-C3-COOH, -O-alquil C1-C3-COOH, -cicloalquil C3-C8-COOH y -CONR11R11; quadcada R10 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C3 y fenilo; quadcada R11 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de la presente invención son agonistas de FXR. Los compuestos de la presente invención son útiles para alterar de forma beneficiosa los perfiles lipídicos, incluyendo, pero sin limitación, disminuir el colesterol total, disminuir el colesterol LDL, disminuir los niveles de colesterol VLDL, aumentar los niveles de HDL, disminuir los niveles de triglicéridos y sensibilizar de forma beneficiosa la producción de insulina en respuesta a los niveles de glucosa. Por lo tanto, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar afecciones mediadas por FXR tales como la dislipidemia y enfermedades relacionadas con la dislipidemia que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención a un paciente que lo necesita.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento.

Descripción detallada de la invención

El término "dislipidemia", como se usa en el presente documento, se refiere a una anormalidad en, o cantidades anormales de lípidos y lipoproteínas en la sangre y a las patologías resultantes de, provocadas por, exacerbadas por o adjuntas a dicha anormalidad (véase Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 29ª edición, W.B Saunders publishing Company, Nueva York, NY). Las patologías incluidas dentro de la definición de dislipidemia tal como se usa en el presente documento incluyen hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, bajo HDL en plasma, alto LDL en plasma, alto VLDL en plasma, colestasis hepática e hipercolesterolemia.

La expresión "enfermedades relacionadas con la dislipidemia", como se usa en el presente documento, se refiere a enfermedades que incluyen, pero sin limitación, aterosclerosis, trombosis, enfermedad de las arterias coronarias, ictus e hipertensión. Las enfermedades relacionadas con la dislipidemia también incluyen enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes, resistencia a la insulina y sus complicaciones. Las complicaciones de la diabetes incluyen, pero sin limitación, retinopatía diabética.

Como se usa en el presente documento, el término "paciente" se refiere a seres humanos, animales de compañía (por ejemplo, perros y gatos y similares) y animales de ganadería.

Los términos "tratamiento", "tratar" y "para tratar" incluyen mejorar, interrumpir, impedir, ralentizar e invertir la progresión de, o reducir la gravedad de síntomas patológicos de la dislipidemia y enfermedades...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de


en la que

p es 0, 1 ó 2;
X1 es C o N y X2 es C o N; con la condición de que X1 y X2 no sean N;
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, tiohaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3 y halo;
R3 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3 y halo;
R4b se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, cicloalquilo C1-C6 y alquilcicloalquilo C4-C5;
R5 y R5a se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C3;
R6 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, halo y -NO2;
L1 se selecciona entre el grupo constituido por un enlace, CRa=CRb, etinilo, alquil C1-C3-S-, alquil C1-C3-O-, N(Rc)-alquilo C1-C3 y -alquil C1-C3-N(Rc)-, en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C3; y Rc se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo C1-C5, alquilfenilo C1-C3 y alquilcicloalquilo C4-C8;
Ar1 se selecciona entre el grupo constituido por indolilo, benzotienilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, naftilo, fenilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo y furanilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxi, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, halo, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, -Oalquilfenilo C1-C2 y NHC(O)R10;
R7 se selecciona entre el grupo constituido por -COOH, -alquil C1-C3-COOH, -O-alquil C1-C3-COOH, -cicloalquil C3-C8-COOH y -CONR11R11;
cada R10 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C3 y fenilo;
cada R11 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que

p es 0 ó 1;
X1 y X2 son los dos C, o X1 es N y X2 es C;
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, fluoro, cloro, CF3, SCF3, OCF3,
R3 es hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo C1-C3, CF3, SCF3, u OCF3;
R4b es H, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3 o cicloalquilo C3-C4;
cada uno de R5 y R5a se selecciona independientemente entre H o alquilo C1-C3;
el grupo Ar1 es fenilo, indolilo, piridinilo, pirrolilo, tienilo, naftilo, tiazolilo, furanilo, pirazolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo y benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C5, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C2 y haloalquilo C1-C3;
R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro;
L1 es un enlace, etenilo, -CH(CH3)-S-, C(CH3)2-S-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -CH(CH3)-O-, -CH(CH3)CH2-O-, -CH(CH2CH3)-O-, -CH2NH-, -CH2CH2NH-, -N(Rc)CH2-, N(Rc)CH2CH2-, o N(Rc)CH2CH2CH2-; en los que Rc es hidrógeno, alquilo C1-C2, bencilo o -CH2CH2-O-CH2-;
R7 es COOH, -CH2COOH, -CH(CH3)COOH, -ciclopropilCOOH, -C(CH3)2COOH, CONH2, C(O)NHCH3 o C(O)NHCH2CH3;
R10 es hidrógeno o alquilo C1-C2; y
R11 es hidrógeno o alquilo C1-C2.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X1 y X2 son los dos C; p es 1; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R3 es hidrógeno; R4b es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L1 es etenilo, acetileno, -N(CH3)CH2- o -N(CH3)CH2CH2-; R5 y R5a son los dos hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, cloro o bromo; Ar1 es fenilo, indolilo, indazolilo, benzotienilo o benzoisotiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado independientemente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R7 es COOH.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X1 y X2 son los dos C; p es 1; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R3 es hidrógeno; R4b es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L1 es -N(CH3)CH2- o -N(CH3)CH2CH2-; R5 y R5a son los dos hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar1 es fenilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado independientemente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R7 es COOH.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 4, en el que X1 y X2 son los dos C; p es 1; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R3 es hidrógeno; R4b es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L1 es -N(CH3)CH2- o -N(CH3)CH2CH2-; R5 y R5a son los dos hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar1 es fenilo, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R7 es COOH.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X1 y X2 son los dos C; p es 1; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R3 es hidrógeno; R4b es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L1 es un enlace, -N(CH3)CH2- o -N(CH3)CH2CH2-; R5 y R5a son los dos hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar1 es fenilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado independientemente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R7 es COOH.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 4, en el que X1 y X2 son los dos C; p es 1; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo y trifluorometoxi; R3 es hidrógeno; R4b es trifluorometilo, isopropilo o ciclopropilo; L1 es -N(CH3)CH2- o -N(CH3)CH2CH2-; R5 y R5a son los dos hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar1 es benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo o benzotienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado independientemente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y ciclopropoxi; y R7 es COOH.

8. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:

Ácido 4-[({4-[3-(2,6-diclorofenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metilfenil}-metilamino)- metil]-2-metil-benzoico,
Ácido 3-[({4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzoico,
Ácido 3-[({4-[5-isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-ami- no)-metil]-benzoico,
Ácido 4-[({4-[5-isopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzoico,
Ácido 4-[({4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)- metil]-2-metil-benzoico,
Ácido 3-[({4-[3-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-isopropil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-metil-amino)-metil]-benzoico,
Ácido 4-[({6-[5-isopropil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-piridin-3-il}-metil-amino)-metil]-2-metil-benzoico,

o su sal farmacéuticamente aceptable.

9. El compuesto ácido 4-[({4-[3-(2,6-diclorofenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metilfenil}- metilamino)-metil]-2-metil-benzoico.

10. El compuesto ácido 6-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico.

11. El compuesto ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-1-iso-propil-1H-indazol-3-carboxílico.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un vehículo, diluyente o excipiente.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en terapia.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en el tratamiento de la dislipidemia.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en el tratamiento de la aterosclerosis.


 

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