Un compuesto I, en el que el compuesto es de la fórmula Ia: 5 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que: J 1 , J 2 , J 3 yJ 4 son independientemente N, N→O o C(R), con la condición de que uno o dos de J 1 , J 2 , J 3 yJ 4 sean N o N&rarr:O; R se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -NR 6 R 7 , -OR 6 , -SR 6 , -CF3, -OCF3, - OCHF2, -OCH2F, -CN, -C(O)R 6 , -C(O2)R 6 , -OC(O)R 6 , -C(O)NR 6 R 7 , - 10 N(R 6 )C(O)R 6 , -OS(O2)R 6 , -S(O2)R 6 , -S(O2)NR 6 R 7 , -N(R 6 )S(O2)R 6 , - N(R 6 )C(O)NR 6 R 7 , alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , heteroarilo R 11 opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , -CF3, -OCF3, -OCHF2, - OCH2F, -CN, -NO2, -OR 6 , -SR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -C(O2)R 6 , -OCOR 6 , - C(O)NR 6 R 7 , -N(R 6 )C(O)R 6 , -OS(O2)R 6 , -S(O2)R 6 , -S(O2)NR 6 R 7 , - N(R 6 )S(O2)R 6 o -N(R 6 )C(O)NR 6 R 7 , o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; X es O, S o N(R 8 ); R 3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -NR 6 R 7 , alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, R 11 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de , arilo R 11 opcionalmente sustituido con uno o más de , cicloalquilo R 11 opcionalmente sustituido con uno o más de , heteroarilo R 11 opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , -CF3, -OCF3, -OCHF2, - OCH2F, -CN, -NO2, -OR 6 , -SR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -C(O2)R 6 , -OC(O)R 6 , - C(O)NR 6 R 7 , -N(R 6 )C(O)R 6 , -OS(O2)R 6 , -S(O2)R 6 , -S(O2)NR 6 R 7 , - N(R 6 )S(O2)R 6 o -N(R 6 )C(O)NR 6 R 7 , o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o un etilenodioxi; R 4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OR 6 , (=S), -SR 6 , - NR 6 R 7 , halo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , heteroarilo R 11 opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , -CF3, -OCF3, -OCHF2, - OCH2F, -CN, -NO2, -OR 6 , -SR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -C(O2)R 6 , -OC(O)R 6 , - C(O)NR 6 R 7 , -N (R 6 )C(O)R 6 , -OS(O2)R 6 , -S(O2)R 6 , -S(O2)NR 6 R 7 , - N(R 6 )S(O2)R 6 o -N(R 6 )C(O)NR 6 R 7 , o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R 3 y R 4 tomados opcionalmente junto con los átomos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del nitrógeno implicado; R 6 y R 7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que cada miembro de R 6 y R 7 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , heteroarilo R 11 opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , -CF3, -OCF3, -OCHF2, - OCH2F, -CN, -NO2, -OR 10 , -SR 10 , -NR 9 R 10 , -C(O) R 10 , -C(O2)R 10 , - OC(O)R 10 , -C(O)NR 9 R 10 , -N(R 9 )C(O)R 10 , -OS(O2)R 10 , -S(O2)R 10 , - S(O2)NR 9 R 10 , -N(R 9 )S(O2)R 10 o -N(R 9 )C(O)NR 9 R 10 , o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R 6 y R 7 , cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además de dicho átomo de nitrógeno; R 2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y N(R 12 )2; R b se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R 8 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que cada miembro de R 8 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , -CF3, - OCF3, -OCH F2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR 10 , -SR 10 , -NR 10 R 10 , -C(O)R 10 , - C(O2)R 10 , -OC(O)R 10 , -C(O)NR 9 R 10 , -N(R 9 )C(O)R 10 , -OS(O2)R 10 , - S(O2)R 10 , -S(O2)NR 9 R 10 , -N(R 9 )S(O2)R 10 o -N(R 9 )C(O)NR 9 R 10 , o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; R 9 es H o alquilo; R 10 se selecciona entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que cada miembro de R 11 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , heteroarilo R 11 opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , -CF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, -CN, -NO2, -OR 12 , -SR 12 , -N(R 12 )(R 12 ), -C(O)R 12 , -C(O2)R 12 , - OC(O)R 12 , -C(O)N(R 12 )(R 12 ), -N(R 12 )C(O)R 12 , -OS(O2)R 12 , -S (O2)R 12 , - S(O2)N(R 12 )(R 12 ), -N(R 12 )S(O2)R 12 o -N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 ), o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R 9 y R 10 , cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del átomo de nitrógeno unido; y dos de R 12 unidos al mismo átomo de nitrógeno se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del átomo de nitrógeno unido; R 11 es halo, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR 12 , -SR 12 , - N(R 12 )(R 12 ), -C(O)R 12 , -C(O2)R 12 , -OC(O)R 12 , -C(O)N(R 12 )(R 12 ), - N(R 12 )C(O)R 12 , -OS(O2)R 12 , -S(O2)R 12 , -S(O2)N(R 12 )(R 12 ), - N(R 12 )S(O2)R 12 o -N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 ); y R 12 es H o alquilo; con al menos una de las siguientes condiciones: condición 1: cuando X sea O, S o NR 12 ; entonces R 3 no es H; condición 2: cuando (a)(i) J 1 sea N, cada J 2 yJ 3 es C(H) y J 4 es C(N(CH3)2); X es S; R 4 es H; y R 3 no es bencilo, fenilo, p-clorofenilo, p-metilfenilo ni pmetoxifenilo; (a)(ii) J 1 es N, J 2 es C(CH3) o C(NH2), J3 es C(H), C(NO2) o C(C(O)CH3) y J 4 es C(CH3) o C (fenilo opcionalmente sustituido); X es S; R 4 es H o CH3; y R 3 no es bencilo, fenilo, p-clorofenilo, p-metilfenilo, pmetoxifenilo, o 2-metil-4-nitrofenilo; (b) J 1 es N y cada J 2 , J 3 yJ 4 es C(R 13 ), en el que R 13 es H, CF3, alquilo C1-C3, -CONH(alquilo C1-C6), -CO2Et, fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos; X es O o S; R 4 es H, halo, -NR 6 R 7 , alquilo C1-C4 o fenilo; y R 3 no es -NH2, -NH(fenilo) o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halo, OH, piridilo, -NR 6 R 7 ,CO2R 12 , COR 12 , - S-(CH2)2-3OH, -SH, o -S(CH2)2-3CO2R 12 ; (c) J 4 es N y cada J 1 , J 2 yJ 3 es C(R 12 ); X es S; R 3 es alquilo C1-C4, NH2, o NH-(fenilo); y R 4 no es H, alquilo C1-C4 o NH2; (d) cada J 1 yJ 2 es N y cada J 3 yJ 4 es C(fenilo) o C(2furanilo); X es S; R 3 es NH2, fenilo opcionalmente sustituido o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con CN o C(O)-fenilo; y R 4 no es H, metilo o -NR 6 R 7 ; o (e) J 2 es C(R) y J 4 es C(H); 5 X es S; R 4 es H, alquilo C1-C3, NH2, N(CH3)2, NH-(fenilo); y ninguno de J 1 yJ 3 es N; y condición 3: cuando J 1 sea N, J 3 sea C(H), J 4 sea C(CH3) o C(fenil) y J 2 sea C(CH3), C(fenilo opcionalmente sustituido) o C(2- 10 tienilo); X sea S; y R 4 sea H, (=S) o -SR 6 ; entonces R 3 no es NH2, alquilo C1-C4, -CH2CO2Et o fenilo opcionalmente sustituido; o un compuesto seleccionado entre los que se exponen a continuación o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos Cmp. Estructura Cmp. Estructura 105 106 103A 103B 103C 103D 103E Cmp. Estructura Cmp. Estructura 103F 104

Campo de la invención

antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico (mGluR), particularmente antagonistas selectivos del receptor de glutamato metabotrópico 1, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, métodos de tratamiento usando los compuestos para elaborar medicamentos y composiciones para tratar enfermedades asociadas con receptor de glutamato metabotrópico (por ejemplo, mGluR1) tales como, por ejemplo, dolor, migraña, ansiedad, incontinencia urinaria y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer.

Antecedentes de la invención

El glutamato es un importante neurotransmisor excitador para el sistema nervioso central de los mamíferos. Las respuestas sinápticas del glutamato en el sistema nervioso central (SNC) están mediadas mediante la activación de dos familias de receptores; canales catiónicos abiertos por ligando denominados receptores de glutamato ionotrópicos y receptores unidos a proteína G conocidos como receptores de glutamato metabotrópico (mGluR). Hasta ahora, se han clonado y caracterizado ocho subtipos de mGluR, junto con variantes de corte y empalme, en estudios funcionales (Schoepp et al. Neuropharmacology, 1999, 38, 1431-1476). Los ocho mGluR se agrupan en tres categorías basadas en la homología estructural, farmacología y en los mecanismos de transducción de señal.

Los receptores del grupo I (mGluR1 y mGluR5) unidos a través de proteínas Gq/11 para la activación de fosfolipasa C (PLC) dan como resultado de la hidrólisis fosfoinositida (PI), la liberación de calcio de las reservas intracelulares. Mientras que los grupos II (mGluR2 y mGluR3) y III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8) están unidos negativamente a adenil ciclasa (AC) a través de las proteínas G1/G0 de los mismos, inhibiendo la formación de AMP cíclico (cAMP) (Francesconi y Duvoisin, 1998). Glutamato y dolor

El dolor crónico es un área de necesidades médicas altamente insatisfechas. Las terapias actuales no son adecuadas y el dolor crónico es a menudo refractario a los analgésicos usados más comúnmente, incluyendo los opioides. El glutamato desempeña un papel principal en el procesamiento nociceptivo. Los receptores de glutamato, incluyendo el mGluR, se expresan en áreas relevantes en el cerebro, médula espinal y la periferia que están implicadas en la sensación y transmisión de dolor.

El dolor crónico puede deberse a daño tisular y enfermedades (dolor inflamatorio) o del sistema nervioso central y periférico (dolor neuropático) y está asociado con alteraciones sensoriales crónicas graves que se caracterizan por dolor espontáneo, hiperalgesia (sensibilidad desmesurada al estímulo doloroso) y alodinia (percepción errónea de estímulos no nocivos como dolorosos). Los síntomas prevalentes en pacientes humanos incluyen hiperalgesia al frío, alodinia mecánica y menos comúnmente, hiperalgesia al calor.

El dolor crónico es una enfermedad real. Se cree que es el resultado de la plasticidad en la sinapsis en los centros de procesamiento nociceptivo, un fenómeno que se denomina "sensibilización central" que consiste en una excitabilidad aumentada de las neuronas del asta posterior de la médula espinal. Se han identificado receptores de glutamato por su papel principal en la sensibilización central. La plasticidad en las sinapsis implicadas en el procesamiento nociceptivo requiere la activación de receptores de glutamato ionotrópicos NMDA y esta plasticidad está modulada por mGluR incluyendo mGluR1. Se han ensayado antagonistas del receptor NMDA en terapias experimentales para la prevención y tratamiento de dolor persistente después de lesiones. Sin embargo hay efectos secundarios no deseables significativos asociados con el uso de antagonistas de NMDA debidos en gran parte al papel crítico de estos receptores en la transmisión sináptica excitatoria normal en todo el sistema nervioso. Estos efectos secundarios incluyen psicosis, hiperactividad, fatiga, mareos y en el caso de niveles más altos de antagonistas de NMDA, amnesia y toxicidad neuronal. Los fármacos diseñados para dirigirse a mGluR, responsables de alteraciones persistentes en la nocicepción tales como antagonistas en mGluR1, pueden tener efectos reducidos en la transmisión excitatoria puesto que su papel de moduladores de la plasticidad dependiente del receptor NMDA en el asta posterior de la médula espinal, mientras que modifica de manera eficaz la elevación anómala de la transmisión se cree que subyace en estados de dolor persistente. Por tanto, los antagonistas de mGluR pueden funcionar bien clínicamente en estados de dolor crónico sin los efectos secundarios inherentes a los antagonistas del receptor NMDA. MGluR1 y dolor Varios estudios del comportamiento (Fisher et al. Neuroreport, 1998, 20, 11691172; Fundytus et al. Neuroreport, 1998, 9, 731-735; Bhave et al. Nature Neurosci., 2001, 4, 417-423; Dolan et al. Neuropharmacology, 2002, 43, 319326; Dolan et al. Pain, 2003, 106, 501-512) y electrofisiológicos (Young et al. Neuropharmacology, 1994, 33, 141-144; y Young et al. Brain Res., 1977, 777, 161-169) han demostrado un papel específico para mGluR de Grupo I y en particular receptores mGluR1, en el procesamiento nociceptivo en el SNC, que incluye mecanismos de hiperalgesia e inflamación. En la médula espinal, mGluR1 parece que está localizado principalmente en elementos postsinápticos por toda el asta posterior y anterior de la médula espinal. (Neugebauer, Trends Neurosci., 2001, 24, 550-552). La activación intrínseca de mGluR1 espinal en la nocicepción crónica se ha demostrado usando antagonistas, anticuerpos y oligonucleótidos antisentido. La administración intratecal de un antagonista de mGluR1 produjo efectos antinociceptivos en la segunda fase del comportamiento nociceptivo inducido por formalina (Neugebauer, Trends Neurosci., 2001, 24, 550-552). Los estudios del comportamiento también han localizado el papel de receptores mGluR1 espinales en la lesión espinal y en los modelos de ligamiento y daño espinal del dolor neuropático. La expresión de mGluR1 está aumentada en ratas después de la lesión en la médula espinal y esto puede mediar el dolor central crónico inducido por la lesión (Mills y Hulsebosch, Neurosci Lett., 2002, 319, 59-62). La inactivación del gen de mGluR1 espinal mediante infusión intratecal de oligonucleótidos antisentido atenuó la hiperalgesia al frío y la alodinia mecánica en ratas neuropáticas (Fundytus et al. Br. J. Pharmacol., 2001, 132, 354-367; y Fundytus et al. Pharmacol. Biochem. Behav., 2002, 73, 401-410). Adicionalmente, la administración espinal de anticuerpos de IgG anti-mGluR1 redujo la hiperalgesia al frío, pero no la alodinia mecánica, en ratas neuropáticas (Fundytus et al. Neuroreport, 1998, 9, 731-735). El papel crítico de los receptores mGluR espinales en la sensibilización central relacionada con el dolor se enfatiza a nivel de célula individual mediante estudios electrofisiológicos in vivo en animales anestesiados. La administración intraespinal de un antagonista de mGluR1 inhibió las respuestas de neuronas del tracto espinotalámico de primates frente a estímulos nocivos cutáneos mecánicos de corta duración, pero no inocuos, así como la sensibilización central en el modelo de dolor de capsaicina (Neugebauer et al. J. Neurophysiol., 1999, 82, 272-282). En ratas con genes de la expresión de mGluR1 inactivados, las respuestas de neuronas del asta posterior de la médula espinal multirreceptivas frente a la entrada nociva, provocadas por aplicaciones tópicas repetidas del aceite de mostaza irritante C-fibra se redujeron significativamente en comparación con las neuronas de control; las respuestas a estímulos cutáneos inócuos no fueron diferentes significativamente (Young et al. J. Neurosci., 1998, 18, 10180-10188). KAMBLE, D. ET AL.: "Synthesis of some new heterociclic systems bearing (3H)-benzofuropirimidin-4-one-3-yl moiety as antibacterial agents" INDIAN JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, 9(1), 23-26 CODEN: IJCHEI; ISSN: 0971-1627, 1999, documento XP009054958; RUSSO, F. ET AL: "New nitrogenous policyclic systems. Synthesis and pharmacological properties of benzofuro and thienothiadiazolopirimidina derivatives" FARMACO, EDIZIONE SCIENTIFICA, 38(10), 762-74 CODEN: FRPSAX; ISSN: 0430-0920, 1983, documento XP009054976; MEROUR, J.Y. "specific synthesis of pyrimidines. Concurrent formation of pyrimidines and triazepines" JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, 19(6). 1425-31 CODEN: JHTCAD; ISSN: 0022-152X, 1982, documento XP002349242; MAHAJAN, S. B. ET AL. TUMKEVICIUS, S. ET AL: "Studies in benzofurans: PartVIII. Synthesis of some 3-N-aril-, 3-N-alkyl-and 3-amino-3,4-dihidro-4-oxobenzofuro[3,2-d]...

1. Un compuesto I, en el que el compuesto es de la fórmula Ia:

**(Ver fórmula)**

5 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: J1, J2, J3 yJ4 son independientemente N, N→O o C(R), con la condición de que uno o dos de J1, J2, J3yJ4 sean N o N→O; R se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -NR6R7, -OR6, -SR6, -CF3, -OCF3, OCHF2, -OCH2F, -CN, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7,

10 N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R6, N(R6)C(O)NR6R7, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y

15 heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno

20 o más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11

opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OCOR6,

25 C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6 o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; X es O, S o N(R8); R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -NR6R7, alquilo, arilo,

30 heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo,

R11

alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de , arilo R11

opcionalmente sustituido con uno o más de , cicloalquilo R11

opcionalmente sustituido con uno o más de , heteroarilo R11

opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6 o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o un etilenodioxi; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OR6, (=S), -SR6, NR6R7, halo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno

o más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,

cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11

opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, C(O)NR6R7, -N (R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6 o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R3 y R4 tomados opcionalmente junto con los átomos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del nitrógeno implicado; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que cada miembro de R6 y R7 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno

o más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,

cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11

opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR9R10, -C(O) R10, -C(O2)R10, OC(O)R10, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -OS(O2)R10, -S(O2)R10, S(O2)NR9R10, -N(R9)S(O2)R10 o -N(R9)C(O)NR9R10, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R6 y R7, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además de dicho átomo de nitrógeno; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y N(R12)2; Rb se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que cada miembro de R8 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno

o más de R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, OCF3, -OCH F2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, C(O2)R10, -OC(O)R10, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -OS(O2)R10, S(O2)R10, -S(O2)NR9R10, -N(R9)S(O2)R10 o -N(R9)C(O)NR9R10, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; R9 es H o alquilo;

R10

se selecciona entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que cada miembro de R11 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno

o más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,

cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11

opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, -CN, -NO2, -OR12, -SR12, -N(R12)(R12), -C(O)R12, -C(O2)R12, OC(O)R12, -C(O)N(R12)(R12), -N(R12)C(O)R12, -OS(O2)R12, -S (O2)R12, S(O2)N(R12)(R12), -N(R12)S(O2)R12 o -N(R12)C(O)N(R12)(R12), o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R9 y R10, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del átomo de nitrógeno unido; y dos de R12 unidos al mismo átomo de nitrógeno se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del átomo de nitrógeno unido; R11 es halo, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR12, -SR12, N(R12)(R12), -C(O)R12, -C(O2)R12, -OC(O)R12, -C(O)N(R12)(R12), N(R12)C(O)R12, -OS(O2)R12, -S(O2)R12, -S(O2)N(R12)(R12), N(R12)S(O2)R12 o -N(R12)C(O)N(R12)(R12); y R12 es H o alquilo; con al menos una de las siguientes condiciones:

condición 1: cuando X sea O, S o NR12; entonces R3 no es H; condición 2: cuando (a)(i) J1 sea N, cada J2 yJ3 es C(H) y J4 es C(N(CH3)2); X es S; R4es H; y R3 no es bencilo, fenilo, p-clorofenilo, p-metilfenilo ni pmetoxifenilo;

(a)(ii) J1 es N, J2 es C(CH3) o C(NH2), J3 es C(H), C(NO2)o C(C(O)CH3) y J4 es C(CH3) o C (fenilo opcionalmente sustituido); X es S; R4es H o CH3; y R3 no es bencilo, fenilo, p-clorofenilo, p-metilfenilo, pmetoxifenilo, o 2-metil-4-nitrofenilo;

(b) J1 es N y cada J2, J3 yJ4 es C(R13), en el que R13 es H, CF3, alquilo C1-C3, -CONH(alquilo C1-C6), -CO2Et, fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos; Xes O o S; R4 es H, halo, -NR6R7, alquilo C1-C4 o fenilo; y R3 no es -NH2, -NH(fenilo) o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halo, OH, piridilo, -NR6R7,CO2R12, COR12, S-(CH2)2-3OH, -SH, o -S(CH2)2-3CO2R12;

(c) J4 es N y cada J1, J2 yJ3 es C(R12); X es S; R3 es alquilo C1-C4,NH2, o NH-(fenilo); y R4 no es H, alquilo C1-C4 o NH2;

(d) cada J1 yJ2 es N y cada J3 yJ4 es C(fenilo) o C(2furanilo); X es S;

R3 es NH2, fenilo opcionalmente sustituido o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con CN o C(O)-fenilo; y R4 no es H, metilo o -NR6R7;

o (e) J2 es C(R) y J4 es C(H); 5 X es S;

R4 es H, alquilo C1-C3,NH2, N(CH3)2, NH-(fenilo); y ninguno de J1 yJ3es N; y condición 3: cuando J1 sea N, J3 sea C(H), J4 sea C(CH3)o C(fenil) y J2 sea C(CH3), C(fenilo opcionalmente sustituido) o C(2

10 tienilo); X sea S; y R4 sea H, (=S) o -SR6; entonces R3 no es NH2, alquilo C1-C4,-CH2CO2Et o fenilo opcionalmente sustituido;

o un compuesto seleccionado entre los que se exponen a continuación o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos

15 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que uno de J1-J4 es N o N→O.

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es O o S. 5

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es S.

5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que J1 es N o N→O y cada J2,

J3 yJ4 es C(R). 10

6. El compuesto de la reivindicación 3, en el que J2 es N o N→O y cada J1, J3 yJ4 es C(R).

7. El compuesto de la reivindicación 3, en el que J3 es N o N→O y cada J1, 15 J2y J4esC(R).

8. El compuesto de la reivindicación 3, en el que J4 es N o N→O y cada J1, J2 yJ3 es C(R).

20 9. El compuesto de la reivindicación 3, en el que cada J1 yJ3 es N y, cada J2 yJ4 es C(R).

10. El compuesto de la reivindicación 3, en el que J2 yJ3 es C(H) o C(halo).

25 11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4es H.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R es H, halo, alquilo,

alcoxi, cicloalquilo, heteroarilo, -OSO2R6 o -NR6R7, en el que R8 y R7 se toman 30 opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 0-1 heteroátomos seleccionados independientemente entre O o N además de dicho átomo de nitrógeno.

13. El compuesto el compuesto de la reivindicación 12, en el que R es H, N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C1-C6), halo, -alcoxi C1-C6, -OSO2CF3, -NH(cicloalquilo C3-C6), -NH-fenilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, N-pirrolilo, N-pirazolilo, N-piperazinilo o N-pirrolidinilo opcionalmente sustituido con hidroxi o (=O).

14. El compuesto de la reivindicación 13, en el que el (alquilo C1-C6) de dicho -NH(alquilo C1-C6) está opcionalmente sustituido con -OH o -CF3.

15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 es alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; en el que cada miembro de R3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -OR12, alquilo, alcoxi, -OCF3, -OCHF2, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, -NR12C(O)R12, -C(O)N(R12)2, cianoalquilo, -CO2R12, -CF3 o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; y dicho heterociclilo está adicionalmente y opcionalmente sustituido con (=O).

16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que R3 es alquilo C1-C6, cicloalquilo monocíclico C3-C7, cicloalquilarilo de 9 miembros, cicloalquenilarilo de 9 miembros, heteroarilo o heterociclilo monocíclico de 6 miembros, heteroarilo o heterociclilo bicíclico de 9-a 10 miembros, cicloalquil C6-alquilo (C1-C6), aralquilo (C1-C6) o arilo; en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -OCF3, -OCHF2, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6) o dos sustituyentes de dicho arilo se unen para formar metilenodioxi o etilenodioxi.

17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que R3 es ciclobutilo,

ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bencilo, α-fenetilo, piridilo, n-butilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, ciclohexilmetilo, pirano,

indanilo, indenilo, fenilo o 3,4-dihidrobenzo[1,4]oxazinilo; en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con halo, -CN, -OMe, -OCF3, -OCHF2, -NMe2, OH, -CH2OH, metilo, etilo o dos sustituyentes adyacentes de dicho fenilo se unen para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; y dicho5 3,4

5 dihidrobenzo[1,4]oxazinilo está opcionalmente sustituido con (=O).

18. El compuesto de la reivindicación 16 o 17, en el que dicho arilo o fenilo está p-sustituido.

10 19. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en los que se exponen a continuación, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

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**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

20. El compuesto de la reivindicación 19, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en 7A, 7B, 7D, 7G, 7H, 7K, 7L, 7Q, 7W, 7X, 7Y, 7Z, 7AA, 7AC, 7AJ, 7AK, 7AM, 7AP, 7AS, 7AV, 7AX, 7AY, 7BI, 7BJ, 7BL, 7BM, 7BN, 7BO, 7BS, 7BW, 7BY, 7BZ, 7CA, 7CB, 7CC, 7CD, 7CE, 7CF, 7CG, 7CK, 7CM, 7CQ, 7CR, 7CT, 7CU, 7CV, 7CY, 7CZ, 7DB, 7DC, 7DE, 7DF, 7DG, 7DH, 7DI, 7DJ, 7DK, 7DL, 7DO, 7DQ, 7DR, 7DU, 7DV, 7DW, 7DX, 7DZ, 7EA, 15C, 15Q, 15Y, 15Z, 15AA, 15AB, 15AG, 28I, 28P, 28S, 28X, 28Y, 28Z, 28AA, 28AB, 28AC, 28AE, 28AI, 28AK, 28AL, 28AN, 28AO, 28AP, 28AR, 28AS, 28AT, 28AU, 28AV, 28AW, 28AZ, 28BB, 28BC, 37E, 37F, 45, 46, 51, 58, 60A, 60B, 60C, 60D, 60E, 60G, 66A, 66D, 71A, 72A, 72B, 72C, 72G, 72H, 721, 95A, 95B, 96C, 95D, 95E, 95F, 95G, 95H, 95I, 95K, 95L, 95N, 95O, 95P, 95Q, 95R, 95S, 95T, 95U, 95W, 95X, 95Y, 95Z, 95AA, 95AC, 95AD, 113A, 113B, 113D, 113E, 113F, 113G, 113H, 113I,113K, 116D, 131A, 131B, 131C, 131D, 131E, 131G, 136, 137A, 137B, 138, 148, 151 y 152 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

21. El compuesto de la reivindicación 20, seleccionado entre el grupo que consiste en 7A, 7B, 7H, 7L, 7Q, 7AC, 7AP, 7AS, 7BI, 7BJ, 7BL, 7BM, 7BS, 7BY, 7CC, 7CE, 7CG, 7CQ, 7CR, 7CT, 7CU, 7CV, 7CY, 7DG, 7DH, 7DK, 7DL, 7DR, 7DU, 7DV, 7DW, 15Q, 15Z, 15AA, 15AG, 28X, 28Y, 28Z, 28AA, 28AE, 28AI, 28AK, 28AL, 37E, 37F, 60A, 60D, 60E, 71A, 72G, 72H, 95A, 95B, 95C, 95E, 95F, 95G, 95H, 95K, 95L, 95P, 95Q, 95R, 95T, 95Z, 95AA, 95AC, 131C, 131D, 131E, 136, 148 y 152 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

22. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-21, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo y al menos un excipiente, adyuvante o vehículo farmaceúticamente aceptable de los mismos.

23. La composición farmacéutica de la reivindicación 22, que comprende adicionalmente uno o más agentes terapeúticos adicionales.

24. La composición farmacéutica de la reivindicación 23, en la que en la que dichos agentes terapeúticos adicionales se seleccionan entre el grupo que

consiste en agentes terapéuticas adecuados para el tratamiento del dolor, agentes ansiolíticos, agentes contra la migraña y agentes terapéuticos para el tratamiento de la incontinencia urinaria.

25. Un Método ex vivo de antagonización selectiva de la actividad del receptor de glutamato metabotrópico 1 (mGluR1) en una célula que lo necesita, que comprende poner en contacto dicha célula con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

10 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: J1, J2, J3 yJ4 son independientemente N o C(R), con la condición de que 0-2 de J1, J2, J3 yJ4 sean N; ----es un enlace sencillo o doble; R se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -NR6R7, -OR6,

15 SR6, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6, -N(R6)C(O)NR6R7, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o

20 (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados

25 independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno

o más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,

cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11

opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2,

30 OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OCOR6,

C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6 o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; X es O, S o N(R8); R1 y R2 tomados juntos forman (=O) o (=S); R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -NR6R7, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo,

R11

alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de , arilo R11

opcionalmente sustituido con uno o más de , cicloalquilo R11

opcionalmente sustituido con uno o más de , heteroarilo R11

opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6 o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OR6, (=O), (=S), SR6, -NR6R7, halo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno

o más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo

R11

opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2,OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6 o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R3 y R4 tomados opcionalmente junto con los átomos con los implicados forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del átomo implicado; R5 es R3 cuando ----es un enlace sencillo, y R5 está ausente cuando ---es un doble enlace; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en los que cada miembro de R6 y R7 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno

o más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,

cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11

opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR9R10, -C(O)R10, -C(O2)R10, OC(O)R10, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -OS(O2)R10, -S(O2)R10, S(O2)NR9R10, -N(R9)S (O2)R10 o -N(R9)C(O)NR9R10, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R6 y R7, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, tomados opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además de dicho átomo de nitrógeno; Ra se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y N(R12)2; Rb se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo, y alcoxialquilo; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en los que cada miembro de R8 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno

o más de R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, C(O2)R10, -OC(O)R10, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -OS(O2)R10, S(O2)R10, -S(O2)NR9R10, -N(R9)S(O2)R10 o -N(R9)C(O)NR9R10, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; R9 es H o alquilo;

R10

se selecciona entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que cada miembro de R11 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno

o más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,

cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11

opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, -CN, -NO2, -OR12,-SR12, -N(R12)(R12), -C(O)R12, -C(O2)R12, OC(O)R12, -C(O)N(R12)(R12) -N(R12)C(O)R12, -OS(O2)R12, -S(O2)R12,

S(O2)N(R12)(R12), -N(R12)S(O2)R12 o -N(R12)C(O)N(R12)(R12), o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R9 y R10, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, tomados opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno, forman un 5 anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del átomo de nitrógeno unido; y dos R12 unidos al mismo átomo de nitrógeno, tomados opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 0-3

10 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del átomo de nitrógeno unido; R11 es halo, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR12, -SR12, N(R12)(R12), -C(O)R12, -C(O2)R12, -OC (O)R12, -C(O)N(R12)(R12), N(R12)C(O)R12, -OS(O2)R12, -S(O2)R12, -S(O2)N(R12)(R12),

15 N(R12)S(O2)R12 o -N(R12)C(O)N(R12)(R12); y R12 es H o alquilo.

26. El uso de al menos un compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

20 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: J1, J2, J3 yJ4 son independientemente N o C(R), con la condición de que 0-2 de J1, J2, J3 yJ4 sean N; ----es un enlace sencillo o doble; R se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -NR6R7, -OR6,

25 SR6, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6,-OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6, -N(R6)C(O)NR6R7, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o

30 (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno

o más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,

cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11

opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OCOR6, C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6 o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; X es O, S o N(R8); R1 y R2 tomados juntos forman (=O) o (=S); R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -NR6R7, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo,

R11

alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de , arilo R11

opcionalmente sustituido con uno o más de , cicloalquilo R11

opcionalmente sustituido con uno o más de , heteroarilo R11

opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6 o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OR6, (=O), (=S), SR6, -NR6R7, halo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno

o más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,

cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11

opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR6,-SR6, -NR6R7, -C(O)R6, -C(O2)R6, -OC(O)R6, C(O)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -OS(O2)R6, -S(O2)R6, -S(O2)NR6R7, N(R6)S(O2)R6 o -N(R6)C(O)NR6R7, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R3 y R4 se toman opcionalmente junto con los átomos implicados para formar un anillo heterocíclico de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del átomo de nitrógeno implicado; R5 es R3 cuando ----es un enlace sencillo, y R5 está ausente cuando ---es un doble enlace; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que cada miembro de R6 y R7 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno

o más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,

cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11

opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR9R10, -C(O)R10, -C(O2)R10, OC(O)R10, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -OS(O2)R10, -S(O2)R10, S(O2)NR9R10, -N(R9)S (O2)R10 o -N(R9)C(O)NR9R10, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R6 y R7, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además de dicho átomo de nitrógeno;

Ra se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y N(R12)2; Rb se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que cada miembro de R8 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno

o más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,

cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11

opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2F, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, -C(O2)R10, OC(O)R10, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -OS(O2)R10, -S(O2)R10, S(O2)NR9R10, -N(R9)S(O2)R10 o -N(R9)C(O)NR9R10, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; R9 es H o alquilo; R10 se selecciona entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que cada miembro de R11 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno

o más de R11, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11,

cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, heteroarilo R11

opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R11, -CF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, -CN, -NO2, -OR12, -SR12, -N(R12)(R12), -C(O)R12, -C(O2)R12, OC(O)R12, -C(O)N(R12)(R12), -N(R12)C(O)R12, -OS(O2)R12, -S(O2)R12, S(O2)N(R12)(R12), -N(R12)S(O2)R12 o -N(R12)C(O)N(R12)(R12), o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R9 y R10, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del átomo de nitrógeno unido; y dos de R12 , unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del átomo de nitrógeno unido; R11 es halo, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR12, -SR12, N(R12)(R12), -C(O)R12, -C(O2)R12, -OC (O)R12, -C(O)N(R12)(R12), N(R12)C(O)R12, -OS(O2)R12, -S(O2)R12, -S(O2)N(R12)(R12), N(R12)S(O2)R12 o -N(R12)C(O)N(R12)(R12); y R12 es H o alquilo,

para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad

o afección asociados con la función del receptor del glutamato metabotrópico 1 (mGtuR1) en un mamífero.

27. El uso de la reivindicación 26, en el que dicha enfermedad o afección es dolor.

28. El uso de la reivindicación 26, en el que dicha enfermedad o afección es dolor neuropático.

29. El uso de la reivindicación 26, en el que dicha enfermedad o afección es alodinia.

30. El uso de la reivindicación 26, en el que dicha enfermedad o afección es hiperalgesia.

31. El uso de la reivindicación 26, en el que dicha enfermedad o afección es dolor asociado con inflamación o una enfermedad inflamatoria.

32. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 26-31, en el que el tratamiento comprende la administración de dicho medicamento y uno o más agentes terapéuticos adicionales adecuados para el tratamiento del dolor.

33. El uso de la reivindicación 32, en el que dicho agente terapéutico adicional es un analgésico opioide.

34. El uso de la reivindicación 32, en el que dicho agente terapéutico adicional es un analgésico no opioide.

35. El uso de la reivindicación 26, en el que dicha enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en espasmos musculares, convulsiones, espasticidad, migraña, psicosis, incontinencia urinaria, ansiedad y trastornos relacionados, emesis, edema cerebral, disquinesia tardía, depresión, tolerancia y abstinencia a los medicamentos y cese del tabaquismo.

36. El uso de la reivindicación 35, en el que dicha enfermedad o trastorno es ansiedad.

37. El uso de la reivindicación 36, en el que el tratamiento comprende la administración de dicho medicamento y uno o más agentes ansiolíticos adicionales.

38. El uso de la reivindicación 33, en el que dicha enfermedad o trastorno es migraña.

39. El uso de la reivindicación 38, en el que el tratamiento comprende la administración de dicho medicamento y uno o más agentes antimigraña adicionales.

40. El uso de la reivindicación 35, en el que dicha enfermedad o trastorno es incontinencia urinaria.

41. El uso de la reivindicación 40, en el que el tratamiento comprende la

5 administración de dicho medicamento y uno o más agentes terapéuticos adicionales, adecuados para tratar la incontinencia urinaria.

42. El uso de la reivindicación 26, en el que dicha enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en déficits cerebrales posteriores a la 10 cirugía de derivación cardiaca o el injerto, isquemia cerebral, ictus, lesiones en la médula espinal, traumatismo craneal, hipoxia perinatal, parada cardiaca, daño neuronal hipoglucémico, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), demencia inducida por SIDA, ataxia congénita, daño ocular y retinopatía, trastornos cognitivos e ideopáticos o

15 enfermedad de Parkinson inducida por fármaco.

43. El uso de la reivindicación 42, en el que el tratamiento comprende la administración de dicho medicamento y uno o más agentes terapeúticos adicionales.

20

44. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 26-43, en el que dicho

**(Ver fórmula)**

25 45. El uso de la reivindicación 44, en el que X es O o S.

46. El uso de la reivindicación 45, en el que X es S.

47. El uso de de la reivindicación 46, en el que J1 es N o N→O y cada J2, J3 30 yJ4 es C(R).

48. El uso de la reivindicación 45, en el que J2 es N o N→O y cada J1, J3yJ4 es C(R).

49. El uso de la reivindicación 45, en el que J3 es N o N→O y cada J1, J2yJ4 es C(R).

50. El uso de la reivindicación 45, en el que J4 es N o N→O y cada J1, J2yJ3 es C(R).

51. El uso de la reivindicación 45, en el que cada J1 yJ4 es N y cada J2 yJ3 es C(R).

52. El uso de la reivindicación 45, en el que J2 yJ3 son C(H) o C(halo).

53. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 44-52, en el que R4 es

H.

54. El uso de de la reivindicación 53, en el que R es H, halo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heteroarilo, -OSO2R6 o -NR6R7, en el que R6 y R7 se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 0-1 heteroátomos seleccionados independientemente entre O o N además de dicho átomo de nitrógeno.

55. El uso de la reivindicación 54, en el que R es H, -N(alquilo C1-C6)2, NH(alquilo C1-C6), halo, alcoxi -C1-C6, -OSO2CF3, -NH-(cicloalquilo C3-C6), -NHfenilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, N-pirrolilo, N-pirazolilo, N-piperazinilo o N-pirrolidinilo opcionalmente sustituido con hidroxi

o (=O).

56. El uso de la reivindicación 53, en el que R3 es alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; en el que cada miembro de R3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -OR12, alquilo, alcoxi, -OCF3, -OCHF2, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, -NR12C(O)R12, -C(O)N(R12)2,

cianoalquilo, -CO2R12 o-CF3, o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; y dicho heterociclilo está adicionalmente y opcionalmente sustituido con (=O).

57. El uso la reivindicación 56, en el que R3 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3C7 monocíclico, cicloalquilarilo de 9 miembros, cicloalquenilarilo de 9 miembros, heteroarilo o heterociclilo monocíclico de 6 miembros, heteroarilo o heterociclilo bicíclico de 9-a 10 miembros, cicloalquil C6-alquilo (C1-C6), aralquilo (C1-C6)o arilo; en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -OCF3, -OCHF2, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), o dos sustituyentes adyacentes de dicho arilo se unen para formar un metilenodioxi o etilenodioxi.

58. El uso de la reivindicación 57, en el que R3 es ciclobutilo, ciclopentilo,

ciclohexilo, cicloheptilo, bencilo, α-fenetilo, piridilo, n-butilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, ciclohexilmetilo, pirano, indanilo, indenilo, fenilo o 3,4-dihidrobenzo[1,4]oxazinilo; en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con halo, -CN, -OMe, -OCF3, -OCHF2, -NMe2, OH, -CH2OH, metilo o etilo, o dos sustituyentes adyacentes de dicho fenilo se unen para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; y dicho 3,4dihidrobenzo[1,4]oxazinilo está opcionalmente sustituido con (=O).

59. El uso de la reivindicación 57 ó 58, en el que dicho arilo o fenilo está p-sustituido.

60. El uso de la reivindicación 44, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

10 95B, 95C, 95E, 95F, 95G, 95H, 95K, 95L, 95P, 95Q, 95S, 95T, 95Z, 95AA, 95AC, 131C, 131 D, 131 E, 136, 148 y 152, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.