Un compuesto de la fórmula (I):

Compuestos de indazol-carboxamida.

Antecedentes de la invención

La invención se refiere a compuestos de indazol-carboxamida que son útiles como agonistas de los receptores de la 5-HT₄. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y encuentra su utilidad en métodos que emplean tales compuestos para tratar o prevenir estados patológicos mediados por la actividad de los receptores de la 5-HT₄. Se describen también procesos y compuestos intermedios útiles para obtener tales compuestos.

La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) es un neurotransmisor ampliamente repartido en el organismo, tanto en el sistema nervioso central como en los sistemas periféricos. Se han identificado por lo menos siete subtipos de receptores de serotonina y la interacción de la serotonina con estos diferentes receptores se ha asociado a una gran variedad de funciones fisiológicas. Existe, por tanto, un interés sustancial en desarrollar agentes terapéuticos dirigidos contra los subtipos específicos de receptores de la 5-HT.

En particular, la caracterización de los receptores de la 5-HT₄ y la identificación de agentes farmacéuticos que interaccionen con ellos ha sido el foco de una importante actividad reciente (véase, por ejemplo, la revisión realizada por Langlois y Fischmeister, J. Med. Chem. 46, 319-344, 2003). Los agonistas de los receptores de la 5-HT₄ son útiles para el tratamiento de trastornos de motilidad reducida del tracto gastrointestinal. Tales trastornos incluyen el síndrome del intestino irritable (IBS), el estreñimiento crónico, la dispepsia funcional, el vaciado gástrico retrasado, la enfermedad del reflujo gastroesofágico (GERD), la gastroparesis, el íleo post-operatorio, la pseudo-obstrucción intestinal; y el tránsito retardado inducido por los fármacos. Además se ha sugerido que algunos compuestos agonistas de receptores de la 5-HT₄ pueden utilizarse para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, incluidos los trastornos cognitivos, los trastornos de comportamiento, los trastornos del humor y los trastornos de control de la función autónoma.

A pesar de la amplia utilidad de los agentes farmacéuticos que modula la actividad del receptor de la 5-HT₄, pocos compuestos agonistas del receptor de la 5-HT₄ se hallan actualmente en uso clínico.

En el documento EP-A-908459 se describen indazol- y 2-oxo-bencimidazol-3-carboxamidas que son antagonistas del receptor de la serotonina 5-HT₄.

Por lo tanto, existe demanda de agonistas de los receptores de la 5-HT₄ que consigan los efectos deseados y provoquen efectos secundarios mínimos. Los agentes preferidos pueden tener, entre otras propiedades, una mejor selectividad, potencia, propiedades farmacocinéticas y/o duración del efecto.

Resumen de la invención

La invención proporciona nuevos compuestos que poseen actividad agonista del receptor de la 5-HT₄. Entre otras propiedades, se ha encontrado que los compuestos de la invención son agonistas potentes y selectivos del receptor de la 5-HT₄. Se ha encontrado además que los compuestos de la invención presentan propiedades farmacocinéticas favorables, que permiten predecir que tengan buena biodisponibilidad después de su administración oral.

Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I):

en la que:

R¹ es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_1-4 o alcoxi C_1-4;

R² es alquilo C_3-4 o cicloalquilo C_3-6;

R³ es hidroxi, alcoxi C_1-3, alquilo C_1-4 sustituido por hidroxi o -OC(O)NR^aR^b;

R⁴ es hidrógeno o alquilo C_1-4;

W se elige entre

(a) Y, dicho Y se elige entre -N(R^8a) C(O)R⁹, -N(R^8a)S(O)₂R¹⁰, -N(R^8a)C(O)OR¹², -N(R^8a)C(O)NR¹³R¹⁴ y N(R^8a)S(O)₂NR¹³R¹⁴; y

(b) un resto de la fórmula (b):

en la que:

X se elige entre -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)S(O)₂R¹⁰, -S(R¹¹)O₂, -N(R⁸)C(O)OR¹², -N(R⁸)C(O)NR¹³R¹⁴, -N(R⁸)S(O)₂ NR¹³R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -OC(O)NR¹³R¹⁴, -C(O)OR¹², -OR¹⁵, -NR⁸R¹⁶, ciano, -SR¹⁵, CF₃, piridinilo, pirrolilo, pirimidinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,1-dioxo-isotiazolidinilo, imidazolilo, indolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo y piperidinilo, dicho pirrolidinilo está opcionalmente sustituido por oxo y piperidinilo está opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos;

R⁵ es hidrógeno o alquilo C_1-4, dicho alquilo C_1-4 está opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C_1-3 o ciano;

R⁶ y R⁷ se eligen en cada aparición con independencia entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano y alquilo C_1-4, dicho alquilo C_1-4 está opcionalmente sustituido por 1-2 sustituyentes elegidos entre hidroxi, alcoxi C_1-3, halógeno y ciano;

R⁸ y R^8a son hidrógeno o alquilo C_1-4;

o R⁵ y R⁸, R⁵ y R⁶, o R⁵ y R⁸ juntos forman un alquilenilo C_2-5, dicho alquilenilo C_2-5 está opcionalmente sustituido por hidroxi, halógeno, alquilo C_1-3sustituido por hidroxi, o alcoxi C_1-3,

o R³ y R⁵ o R³ y R^8a juntos forman un -OCH₂CH₂-;

o R⁵ y R⁶ juntos forman un -(CH₂)_q-Q-(CH₂)_q, en el que Q es oxígeno o azufre y q es con independencia el número 0, 1 ó 2;

o R⁷ y X juntos forman un -NHC(O)NHC(O)- o -C(O)NHC(O)NH-;

R⁹ se elige entre hidrógeno, furanilo, tetrahidrofuranilo, piridinilo y alquilo C_1-4, dicho alquilo C_1-4 está opcionalmente sustituido por hidroxi o por 1-3 halógenos;

R¹⁰ se elige entre hidrógeno, alquilo C_1-4, piridinilo e imidazolilo, dicho alquilo C_1-4 está opcionalmente sustituido por -S(O)₂R^c, cicloalquilo C_3-6, o por 1-3 halógenos e imidazolilo está opcionalmente sustituido por alquilo C_1-3;

o R⁸ y R¹⁰ juntos forman un alquilenilo C₃;

R¹¹ es -NR^aR^b o alquilo C_1-4, dicho alquilo C_1-4 está opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos;

o R⁵ y R¹¹ o R⁶ y R¹¹ juntos forman un alquilenilo C_2-5;

R¹² es alquilo C_1-4;

R¹³ y R¹⁴ son con independencia hidrógeno o alquilo C_1-4;

R¹⁵ es hidrógeno o alquilo C_1-4, dicho alquilo C_1-4 está opcionalmente sustituido por hidroxi;

o cuando X es -SR¹⁵, R⁵ y R¹⁵ juntos forman un alquilenilo C_1-4;

R¹⁶ es -(CH₂)_r-R¹⁷, en el que r es el número 0, 1, 2 ó 3; y R¹⁷ se elige entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C_1-3, alcoxi C_1-3, -C(O)NR^aR^b, -C(O)-morfolinilo, piridinilo, pirrolilo, pirimidinilo, morfolinilo y tetrahidrofuranilo, dicho alcoxi C_1-3 está opcionalmente sustituido por hidroxi; con la condición de que si r es el número 0, R¹⁷ se elija entre hidrógeno, alquilo C_1-3, piridinilo y pirimidinilo; y si r es el número 1, R¹⁷ sea hidrógeno o R¹⁷ forme un enlace carbono-carbono...

1. Un compuesto de la fórmula (I):

R¹ es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_1-4 o alcoxi C_1-4;

R² es alquilo C_3-4 o cicloalquilo C_3-6;

R³ es hidroxi, alcoxi C_1-3, alquilo C_1-4 sustituido por hidroxi o -OC(O)NR^aR^b;

R⁴ es hidrógeno o alquilo C_1-4;

W se elige entre

(a) Y, dicho Y se elige entre -N(R^8a)C(O)R⁹, -N(R^8a)S(O)₂R¹⁰, -N(R^8a)C(O)OR¹², -N(R^8a)C(O)NR¹³R¹⁴ y N(R^8a)S(O)₂NR¹³R¹⁴; y

(b) un resto de la fórmula (b):

en la que:

X se elige entre -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)S(O)₂R¹⁰, -S(R¹¹)O₂, -N(R⁸)C(O)OR¹², -N(R⁸)C(O)NR¹³R¹⁴, -N(R⁸)S(O)₂ NR¹³R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -OC(O)NR¹³R¹⁴, -C(O)OR¹², -OR¹⁵, -NR⁸R¹⁶, ciano, -SR¹⁵, CF₃, piridinilo, pirrolilo, pirimidinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,1-dioxo-isotiazolidinilo, imidazolilo, indolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo y piperidinilo, dicho pirrolidinilo está opcionalmente sustituido por oxo y piperidinilo está opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos;

R⁵ es hidrógeno o alquilo C_1-4, dicho alquilo C_1-4 está opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C_1-3 o ciano;

R⁶ y R⁷ se eligen en cada aparición con independencia entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano y alquilo C_1-4, dicho alquilo C_1-4 está opcionalmente sustituido por 1-2 sustituyentes elegidos entre hidroxi, alcoxi C_1-3, halógeno y ciano;

R⁸ y R^8a son hidrógeno o alquilo C_1-4;

o R⁵ y R⁸, R⁵ y R⁶, o R⁶ y R⁸ juntos forman un alquilenilo C_2-5 dicho alquilenilo C_2-5 está opcionalmente sustituido por hidroxi, halógeno, alquilo C_1-3 sustituido por hidroxi, o alcoxi C_1-3,

o R³ y R⁵ o R³ y R^8a juntos forman un -OCH₂CH₂-;

o R⁵ y R⁶ juntos forman un -(CH₂)_q-Q-(CH₂)_q, en el que Q es oxígeno o azufre y q es con independencia el número 0, 1 ó 2;

o R⁷ y X juntos forman un -NHC(O)NHC(O)- o -C(O)NHC(O)NH-;

R⁹ se elige entre hidrógeno, furanilo, tetrahidrofuranilo, piridinilo y alquilo C_1-4, dicho alquilo C_1-4 está opcionalmente sustituido por hidroxi o por 1-3 halógenos;

R¹⁰ se elige entre hidrógeno, alquilo C_1-4, piridinilo e imidazolilo, dicho alquilo C_1-4 está opcionalmente sustituido por -S(O)₂R^c, cicloalquilo C_3-6, o por 1-3 halógenos e imidazolilo está opcionalmente sustituido por alquilo C_1-3;

o R⁸ y R¹⁰ juntos forman un alquilenilo C₃;

R¹¹ es -NR^aR^b o alquilo C_1-4, dicho alquilo C_1-4 está opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos;

o R⁵ y R¹¹ o R⁶ y R¹¹ juntos forman un alquilenilo C_2-5;

R¹² es alquilo C_1-4;

R¹³ y R¹⁴ son con independencia hidrógeno o alquilo C_1-4;

R¹⁵ es hidrógeno o alquilo C_1-4, dicho alquilo C_1-4 está opcionalmente sustituido por hidroxi;

o cuando X es -SR¹⁵, R⁵ y R¹⁵ juntos forman un alquilenilo C_1-4;

R¹⁶ es -(CH₂)_r-R¹⁷, en el que r es el número 0, 1, 2 ó 3; y R¹⁷ se elige entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C_1-3, alcoxi C_1-3, -C(O)NR^aR^b, -C(O)-morfolinilo, piridinilo, pirrolilo, pirimidinilo, morfolinilo y tetrahidrofuranilo, dicho alcoxi C_1-3 está opcionalmente sustituido por hidroxi; con la condición de que si r es el número 0, R¹⁷ se elija entre hidrógeno, alquilo C_1-3, piridinilo y pirimidinilo; y si r es el número 1, R¹⁷ sea hidrógeno o R¹⁷ forme un enlace carbono-carbono con el átomo de carbono de -(CH₂)_r-;

R¹⁸ es -C(O)O-alquilo C_1-3, -S(O)2-alquilo C_1-3 o -C(O)-alquilo C_1-3;

R^a, R^b y R^c son con independencia hidrógeno o alquilo C_1-3;

a es el número 0 ó 1; y

n es un número entero 1, 2, 3, 4 ó 5; con la condición de que si n es 1, X sea -SR¹⁵, o X forme un enlace carbono-carbono con el átomo de carbono que lleva los sustituyentes R⁶ y R⁷;

o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de reivindicación 1, en el que R¹ es hidrógeno o halógeno, R² es isopropilo o cicloalquilo C_4-5 y R⁴ es hidrógeno.

3. El compuesto de reivindicación 1 ó 2, en el que R³ es hidroxi, metoxi, hidroximetilo, -OC(O)NHCH₃ o -OC(O)-N(CH₃)₂, o R³ y R⁵ o R³ y R^8a juntos forman un -OCH₂CH₂-.

4. El compuesto de reivindicación 1, que es un compuesto de la fórmula (I-a):

en la que

R¹ es hidrógeno, halógeno o alquilo C_1-4;

R² es isopropilo o cicloalquilo C_4-5;

R³ es hidroxi, alcoxi C_1-3 u OC(O)NR^aR^b;

W se elige entre

(a) Y, dicho Y se elige entre -N(R^8a)C(O)R⁹, -N(R^8a)S(O)₂R¹⁰, -N(R^8a)C(O)OR¹², -N(R^8a)C(O)NR¹³R¹⁴ y -N(R^8a)S(O)₂NR¹³R¹⁴; y

(b) un resto de la fórmula (b):

en la que

X se elige entre -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)S(O)₂R¹⁰, -S(R¹¹)O₂, -N(R⁸)C(O)OR¹², -N(R⁸)C(O)NR¹³R¹⁴, -N(R⁸)S(O)₂ NR¹³R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -OC(O)NR¹³R¹⁴, -C(O)OR¹², -OR¹⁵, -NR⁸R¹⁶, ciano, -SR¹⁵, CF₃, piridinilo, pirrolilo, 1,1-dioxo-isotiazolidinilo, imidazolilo y pirrolidinilo, dicho pirrolidinilo está opcionalmente sustituido por oxo;

R⁵ es hidrógeno, alquilo C_1-3 o alquilo C_1-3 sustituido en posición terminal por hidroxi;

R⁶ y R⁷ son con independencia de cada aparición hidrógeno, hidroxi, halógeno o ciano;

R⁸ y R^8a son hidrógeno o alquilo C_1-3;

o R⁵ y R⁸ o R⁵ y R⁶ juntos forman un alquileno C_2-5;

o R³ y R⁵ o R³ y R^8a juntos son -OCH₂CH₂-;

R⁹ es hidrógeno, tetrahidrofuranilo, piridinilo o metilo;

R¹⁰ es alquilo C_1-3, dicho alquilo C_1-3 está opcionalmente sustituido por -S(O)₂-alquilo C_1-3, o por 1-3 halógenos;

R¹¹ es -NR^aR^b o alquilo C_1-3, dicho alquilo C_1-3 está opcionalmente sustituido por 1-3 halógenos;

o R⁵ y R¹¹ o R⁶ y R¹¹ juntos forman un alquilenilo C_2-5;

R¹² es alquilo C_1-3;

R¹³, R¹⁴ y R¹⁵ son con independencia hidrógeno o alquilo C_1-3;

R¹⁶ es -CH₂-C(O)NR^aR^b, -CH₂-C(O)-morfolinilo, -CH₂-piridinilo, -CH₂-pirimidinilo o -CH₂-tetrahidrofuranilo;

R¹⁸ es -C(O)0CH₃, -S(O)₂CH₃ o -C(O)CH₃;

R^a y R^b son con independencia hidrógeno o alquilo C_1-3;

a es el número 0 ó 1; y

n es un número entero 1, 2 ó 3; con la condición de que si n es 1, X sea -SR¹⁵, o X forme un enlace carbono-carbono con el átomo de carbono que lleva los sustituyentes R⁶ y R⁷;

o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que W se elige entre:

(a) Y, dicho Y se elige entre -N(R^8a)C(O)R⁹, -N(R^8a)S(O)₂R¹⁰ y -N(R^8a)C(O)NR¹³R¹⁴; y

(b) un resto de la fórmula (b), en la que X se elige entre -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)S(O)₂R¹⁰, -N(R⁸)C(C)OR¹², -N(R⁸)C(O)NR¹³R¹⁴, -N(R⁸)S(O)₂NR¹³R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -OR¹⁵ y ciano.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que W se elige entre Y, en el que R^8a es hidrógeno o metilo; R⁹ es hidrógeno, tetrahidrofuranilo, piridinilo o metilo; R¹⁰ y R¹² son metilo o etilo; y R¹³ y R¹⁴ son con independencia hidrógeno o metilo.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que W es un resto de la fórmula (b), en la que:

(i) X es ciano; o

(ii) a es el número 0, n es el número 2, R⁶ y R⁷ son hidrógeno, R⁵ y R⁸ juntos forman un alquilenilo C₂ y X se elige entre -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)S(O)₂R¹⁰ y -N(R⁸)C(O)NR¹³R¹⁴.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que W se elige entre -NHC(O)H, -N(CH₃)-C(O)H, -NHC(O)CH₃, -N(CH₃)C(O)CH₃, -N(CH₃)S(O)₂CH₃, -N(CH₃)-C(O)NHCH₃, -N(CH₃)CH₂CH₂CN, 1-metanosulfonilpiperazin-4-ilo, 1-dimetilaminocarbonilpiperazin-4-ilo, 1-(tetrahidrofuran-2-il)carbonilpiperazin-4-ilo, 3-(metoxicarbonilamino)-pirrolidin-1-ilo y 2-(metoximetileno)pirrolidin-1-ilo.

9. El compuesto de reivindicación 1, dicho compuesto se elige entre el grupo formado por:

{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-((S)-2-metoximetilpirrolidin-1-il)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico;

((1S,3R,5R)-8-{3-[(2-cianoetil)metilamino]-2-hidroxipropil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)amida del ácido 1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico;

((1S,3R,5R)-8-{2-hidroxi-3-[4-(tetrahidrofurano-2-carbonil)-piperazin-1-il]propil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)- amida del ácido 1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico;

{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico;

[(1S,3R,5R)-8-(4-carbamoilmetilmorfolin-2-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]amida del ácido 1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico;

{(1S,3R,5R)-8-[3-(4-dimetilcarbamoilpiperazin-1-il)-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico;

{(1S,3R,5R)-8-[3-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-2-metoxi-propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico;

{(1S, 3R, 5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propil]-8-azabiciclol3.2.1]oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico;

[1-(2-hidroxi-3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-1H-indazol-3-carbonil)-amino]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}propil)- pirrolidin-3-il]carbamato de metilo;

{(1S,3R,5R)-8-[(S)-2-hidroxi-3-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico;

{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-(metanosulfonilmetilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico;

{(1S,3R,5R)-8-[3-(acetilmetilamino)-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil- 1H-indazol-3-carboxílico;

{(1S,3R,5R)-8-[3-(formilmetilamino)-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil- 1H-indazol-3-carboxílico;

{(1S,3R,5R)-8-[3-(1,3-dimetilureido)-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil- 1H-indazol-3-carboxílico;

((1S, 3R, 5R)-8-{2-hidroxi-3-[(piridina-4-carbonil)amino]-propil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)amida del ácido 1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico;

[(1S,3R,5R)-8-(3-formilamino-2-hidroxipropil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amida del ácido 1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico; y

{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfonilmetilamino)-propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida del ácido 1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico; y

sus sales y solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.

10. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 para el uso en terapia.

12. Un compuesto reivindicado en la reivindicación 11 para el uso en el tratamiento de un trastorno de motilidad reducida del tracto gastrointestinal.

13. Un compuesto reivindicado en la reivindicación 11 para el uso en el tratamiento de un estado patológico elegido entre el grupo formado por el síndrome del intestino irritable, el estreñimiento crónico, la dispepsia funcional, el vaciado gástrico retrasado, la enfermedad del reflujo gastroesofágico, la gastroparesis, el íleo post-operatorio, la pseudo-obstrucción intestinal y el tránsito retardado inducido por los fármacos.

14. Un proceso para obtener un compuesto de la fórmula (I) indicada en la reivindicación 1, en la que R¹, R², R³, R⁴ y W tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o una sal o un estereoisómero del mismo, dicho proceso consiste en:

(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II):

con un compuesto de la fórmula (III):

(III);H-W

o

(b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV):

con un compuesto de la fórmula (V):

para obtener un compuesto de la fórmula (I), o una sal o un estereoisómero del mismo.

15. Un proceso para obtener un compuesto la fórmula (I) indicada en la reivindicación 1, en la que R³ es hidroxi y R¹, R², R⁴ y W tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o una sal o un estereoisómero del mismo, dicho proceso consiste en:

(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II):

con un compuesto de la fórmula (III):

(III);H-W

(b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV):

con un compuesto de la fórmula (V):

para obtener un compuesto de la fórmula (I),

(c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI):

o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula (III):

(III)H-W

y un compuesto de la fórmula (VII):

en la que L es un grupo saliente;

o

(d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (VIII):

para formar un compuesto de la fórmula (I), o una sal o un estereoisómero del mismo.

16. Un proceso para obtener un compuesto de la fórmula (I) definida en la reivindicación 1, en la que R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R^8a, R⁹, R¹³, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁸, a, n, W y X tienen los significados definidos en la reivindicación 1; con la condición de que si a es el número 0, R⁵ sea hidrógeno o alquilo C_1-4, dicho alquilo C_1-4 está opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C_1-3, o ciano, o R³ y R⁵ juntos formen un -OCH₂CH₂-; o una sal o un estereoisómero del mismo, dicho proceso consiste en:

hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IX):

en la que R¹⁹ es R⁵, R^8a o R¹⁸;

con un compuesto de la fórmula (X):

(X)L-W''

en la que:

L es un grupo saliente; y

(a) si R¹⁹ es R^8a, W'' se elige entre -C(O)R⁹, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)OR¹², -C(O)NR¹³R¹⁴ y -S(O)₂NR¹³R¹⁴;

(b) si R¹⁹ es R¹⁸, W'' es -(CH₂)₂-N(R⁵)(CR⁶R⁷)_n-X; y

(c) si a es el número 0, R¹⁹ es R⁵, W'' es -(CR⁶R⁷)_n-X y R⁵ es hidrógeno o alquilo C_1-4, dicho alquilo C_1-4 está opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C_1-3 o ciano, o R³ y R⁵ juntos forman un -OCH₂CH₂-;

para obtener un compuesto de la fórmula (I).

17. Un método para estudiar una muestra que contiene un receptor de la 5-HT₄, dicho método consiste en:

(a) poner en contacto la muestra con un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9; y

(b) determinar los efectos causados por el compuesto en la muestra.