Compuesto de fórmula (I):

Compuestos de carbamato como agonistas del receptor 5-HT₄.

Antecedentes de la invención

La invención se refiere a compuestos de carbamato derivados de benzoimidazolona carboxamida que son útiles como agonistas del receptor 5-HT₄. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y encuentra utilidad en métodos de uso de tales compuestos para tratar o evitar las condiciones médicas mediadas por actividad del receptor 5-HT₄. También se proporcionan los procesos y los productos intermedios útiles para preparar tales compuestos.

La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) es un neurotransmisor que es ampliamente distribuido en todas partes del cuerpo, tanto en el sistema central nervioso como en los sistemas periféricos. Al menos siete subtipos de receptores de serotonina han sido identificados y la interacción de la serotonina con estos diferentes receptores está vincula con una amplia variedad de funciones fisiológicas. En consecuencia, ha habido un considerable interés en el desarrollo de agentes terapéuticos que se concentran en subtipos específicos del receptor 5-H.

En particular, la caracterización de los receptores 5-HT₄ y la identificación de agentes farmacéuticos que interactúan con éstos ha sido el centro de actividad significativa reciente. (Ver, por ejemplo, la revisión por Langlois y Fischmeister, J. Med. Chem. 2003, 46, 319-344.) Los agonistas del receptor 5-HT₄ son útiles para el tratamiento de trastornos de motilidad reducida del tracto gastrointestinal. Este tipo de trastornos incluye el síndrome de intestino irritable (IBS, por sus siglas en inglés), estreñimiento crónico, dispepsia funcional, vaciado gástrico retardado, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD, por sus siglas en inglés), gastroparesia, íleo postoperatorio, pseudo-obstrucción intestinal y tránsito retardado inducido por fármacos. Además, se ha sugerido que algunos compuestos de agonista de receptor 5-HT₄ se pueden utilizar en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central incluidos trastornos cognitivos, trastornos de la conducta, trastornos de humor y trastornos de control de función autonómica.

A pesar de la amplia utilidad de los agentes farmacéuticos que modulan la actividad del receptor 5-HT₄, pocos compuestos de agonistas de receptor 5-HT₄ están en uso clínico actualmente. EP 908 459 A describe una serie de indazol- y 2-oxobenzamidazol-3-carboxamidas que son antagonistas del receptor 5-HT₄ de la serotonina y J. Med. Chem 1998, 41, 1943-1955 se refiere a un tema similar. WO 2005/080389 A se refiere a compuestos de indazol-carboxamida como agonistas de 5-HT₄.

Por consiguiente, hay una necesidad de nuevos agonistas del receptor 5-HT₄ que consigan los efectos deseados con efectos secundarios mínimos. Los agentes preferidos pueden poseer, entre otras propiedades, selectividad, fuerza, propiedades farmacocinéticas y/o duración de la acción mejoradas.

Resumen de la invención

La invención proporciona compuestos nuevos que poseen actividad de agonista de receptor 5-HT₄. Se ha descubierto que, entre otras propiedades, los compuestos de la invención son agonistas del receptor 5-HT₄ potentes y selectivos. Además, se ha descubierto que los compuestos de la invención muestran propiedades farmacocinéticas favorables que son predictivas de buena biodisponibilidad por administración oral.

Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I): caracterizado por le hecho de que:

R¹ es halo o C_1-3 alquilo, donde C_1-3 alquilo es sustituido opcionalmente con hidroxi o halo;

R² es hidrógeno o C_1-3 alquilo, donde C_1-3 alquilo es sustituido opcionalmente con hidroxi;

R³ es C_1-3 alquilo o hidrógeno;

R⁴ es -(CH₂)_1-3 C(O)NR^a R^b,

o R³ y R⁴ con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman una fracción seleccionada de:

(i) una fracción de fórmula (a):

(ii) una fracción de fórmula (b):

y

(iii) una fracción de fórmula (c):

donde:

R⁵ es -OC(O)NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b, -NR^dS(O)₂C_1-3 alquilo, -NR^dC(O)R^c, -NR^dS(O)₂ NR^aR^b o -NR^dC(O)OR^c;

R⁶ es -C(O)R^f, -(CH₂)₂OR^g, -S(O)₂ NR^aR^b, -S(O)₂C_1-3 alquilo o -S(O)₂(CH₂)_1-3S(O)₂C_1-3 alquilo;

R^a, R^b y R^c son independientemente hidrógeno o C_1-3 alquilo;

R^d es hidrógeno o C_1-3 alquilo, donde C_1-3 alquilo es sustituido opcionalmente con hidroxi;

R^e es C_1-3 alquilo;

R^f es hidrógeno, C_1-3 alquilo, tetrahidrofuranilo o -NR^aR^b;

R^g es hidrógeno o C_1-3 alquilo;

a es 0, 1 o 2;

b es 0, 1, 2 o 3;

c es 0, 1, o 2;

d es 1 o 2 y

e es 1 o 2;

a condición de que cuando c es 0, d es 2, y R⁵ es -C(O)NR^aR^b; y cuando c es 2, d es 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero de la misma.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable.

La invención encuentra utilidad en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada a la actividad del receptor 5-HT₄, p. ej. un trastorno de motilidad reducida del tracto gastrointestinal. El método comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o de una composición farmacéutica de la invención.

Los compuestos de la invención también pueden ser usados como herramientas de investigación, es decir, para estudiar sistemas biológicos o muestras, o para estudiar la actividad de otros compuestos químicos. Por consiguiente, en otro de sus aspectos del método, la invención proporciona un método para el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente o solvato o estereoisómero de la misma, como una herramienta de investigación para estudiar un sistema biológico o muestra in vitro o para descubrir nuevos agonistas del receptor 5-HT₄. El método comprende el contacto de un sistema biológico o muestra in vitro con un compuesto de la invención y la determinación de los efectos provocados por el compuesto en el sistema biológico o muestra.

En aspectos separados y diferentes, la invención también proporciona procesos sintéticos y productos intermedios descritos en la presente, que son útiles para preparar compuestos de la invención.

La invención también proporciona un compuesto de la invención como se describe en este caso para el uso en terapia médica, al igual que el uso de un compuesto de la invención en la producción de una formulación o medicamento para tratar una enfermedad o condición asociada a la actividad del receptor 5-HT₄, p. ej., un trastorno de motilidad reducida del tracto gastrointestinal, en un mamífero.

Descripción detallada de la invención

La invención proporciona nuevos agonistas del receptor...

1. Compuesto de fórmula (I):

donde:

R¹ es halo o C_1-3 alquilo, donde C_1-3 alquilo es sustituido opcionalmente con hidroxi o halo;

R² es hidrógeno o C_1-3 alquilo, donde C_1-3 alquilo es sustituido opcionalmente con hidroxi;

R³ es C_1-3 alquilo o hidrógeno;

R⁴ es -(CH₂)_1-3C(O)NR^a R^b,

o R³ y R⁴ con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman una fracción seleccionada de:

(i) una fracción de fórmula (a):

(ii) una fracción de fórmula (b):

y

(iii) una fracción de fórmula (c):

donde:

R⁵ es -OC(O)NR^aR^b, -C(O)NR^a R^b, -NR^dS(O)₂C_1-3 alquilo, -NR^dC(O)R^c, -NR^d S(O)₂NR^aR^b o -NR^dC(O)0Re;

R⁶ es -C(O)R^f, -(CH₂)₂OR^g, -S(O)₂NR^aR^b, -S(O)₂ C_1-3 alquilo o -S(O)₂(CH₂)_1-3 S(O)₂C_1-3 alquilo;

R^a, R^b y R^c son independientemente hidrógeno o C_1-3 alquilo;

R^d es hidrógeno o C_1-3 alquilo, donde C1 alquilo es sustituido opcionalmente con hidroxi;

R^e es C_1-3 alquilo;

R^f es hidrógeno, C_1-3 alquilo, tetrahidrofuranilo o -NR^aR^b;

R^g es hidrógeno o C_1-3 alquilo;

a es 0, 1 o 2;

b es 0, 1, 2 o 3;

c es 0, 1, o 2;

d es 1 o 2 y

e es 1 o 2;

a condición de que cuando c es 0, d es 2 y R⁵ es -C(O)NR^a R^b; y cuando c es 2, d es 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero de la misma.

2. Compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que a es 0.

3. Compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que R² es etilo o isopropilo.

4. Compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que b es 1.

5. Compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que R³ y R⁴ con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una fracción de fórmula (b).

6. Compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por le hecho de que R³ y R⁴ con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una fracción de fórmula (c).

7. Compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que:

R² es etilo o isopropilo

R³ es C_1-3 alquilo y

R⁴ es -(CH₂)_1-3 C(O)NR^aR^b o

o R³ y R⁴ con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una fracción seleccionada de una fracción de fórmula (a), una fracción de fórmula (b) y una fracción de fórmula (c);

donde

R⁵ es -OC(O)NR^aR^b o -C(O)NR^aR^b;

R⁶ es -C(O)R^f, -(CH₂)₂OR^g, o -S(O)₂ NR^aR^b;

R^a, R^b y R^g son independientemente hidrógeno o metilo;

R^f es metilo, tetrahidrofuranilo o -NR^a R^b;

a es 0;

b es 1;

c es 1 o 2;

d es 1; y

e es 1.

8. Compuesto de la reivindicación 7, donde R³ y R⁴ con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una fracción de fórmula (b), donde R⁶ es -C(O)R^f.

9. Compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es seleccionado de:

3-{(1S,3R,5R)-3-[(3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carbonil)amino]-8-azabiciclo-[3,2,1]oct-8-il} propil éster de ácido 4-(tetrahidrofurano-2-carbonil)piperazina-1-carboxílico;

3-{(1S,3R,5R)-3-[(3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carbonil)amino]-8-azabiciclo-[3,2,1]oct-8-il} propil éster de ácido 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-carboxílico;

3-{(1S,3R,5R)-3-[(3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il} propil éster de ácido 4-acetil-piperazina-1 -carboxílico;

3-{(1S,3R,5R)-3-[(3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carbonil)amino]-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il} propil éster de ácido 4-dimetilcarbamoiloxipiperidina-1-carboxílico;

3-{(1S,3R,5R)-3-[(3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il} propil éster de ácido 3-carbamoilpiperidina-1-carboxílico;

3-{(1S,3R,5R)-3-[(3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il} propil éster de ácido 1,1-dioxo-1?⁶-tiomorfolina-4-carboxílico;

éster; 3-{(1S,3R,5R)-3-[(3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carbonil)amino]-8-azabiciclo-[3.2.1]oct-8-il}propil éster de ácido (1,1-dioxotetrahidro-1?⁶-tiofen-3-il)metilcarbámico;

3-{(1S,3R,5R)-3-[(3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il} propil éster de ácido (R)-2-carbamoilpirrolidina-1-carboxílico;

3-((1S,3R,5R)-)-3-[(3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3,2,1]-oct-8-il} propil éster de ácido 4-acetil-[1,4]diazepan-1-carboxílico;

3-{(1S,3R,5R)-3-[(3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il} propil éster de ácido dimetilcarbamoilmetil-metilcarbámico;

3-{(1S,3R,SR)-3-[(3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il} propil éster de ácido 4-dimetilcarbamoilpiperazina-1-carboxílico;

3-{(1S,3R,5R)-3-[(3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il} propil éster de ácido 4-dimetilsulfamoilpiperazina-1-carboxílico y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos o estereoisómeros de los mismos.

10. Compuesto según la reivindicación 1, donde en el compuesto es 3-{(1S,3R,SR)-3-[(3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}propil éster de ácido 1,1-dioxo-1?⁶-tiomorfolina-4-carboilico o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero del mismo.

11. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un portador farmacéuticamente aceptable.

12. Compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el uso en terapia.

13. Compuesto según la reivindicación 12, para el uso en el tratamiento de una condición médica en un mamífero, seleccionado del síndrome de intestino irritable, estreñimiento crónico, dispepsia funcional, vaciado gástrico retardado, enfermedad de reflujo gastroesofágico, gastroparesia, íleo postoperatorio, pseudo-obstrucción intestinal y tránsito retardado inducido por fármacos.

14. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la producción de un medicamento para el tratamiento de una condición médica en un mamífero, seleccionado del síndrome de intestino irritable, estreñimiento crónico, dispepsia funcional, vaciado gástrico retardado, enfermedad de reflujo gastroesofágico, gastroparesia, íleo postoperatorio, pseudo-obstrucción intestinal y tránsito retardado inducido por fármacos.

15. Compuesto según la reivindicación 12, para el uso en el tratamiento de un trastorno de motilidad reducida del tracto gastrointestinal en un mamífero.

16. Uso según la reivindicación 14 donde la condición médica se selecciona del estreñimiento crónico, síndrome de intestino irritable con estreñimiento predominante, gastroparesia diabética e idiopática y dispepsia funcional.

17. Proceso para preparar un compuesto de fórmula (I):

donde R¹, R², R³, R⁴, a y b son tal y como se define en la reivindicación 1, o una sal o solvato o estereoisómero de la misma, el proceso comprendiendo:

(a) reaccionar un compuesto de fórmula (III):

con un compuesto de fórmula (IV):

donde L¹ es un grupo saliente; o

(b) reaccionar un compuesto de fórmula (V):

donde A es un grupo saliente;

con un compuesto de fórmula (VI):

para proporcionar un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato o estereoisómero del mismo.

18. Método de estudio de una muestra o un sistema biológico in vitro que comprende un receptor 5-HT₄ comprendiendo:

(a) poner en contacto la muestra o el sistema biológico in vitro con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y

(b) determinar el efecto provocado por el compuesto en la muestra o sistema biológico.