ALQUILACION ESTEREOSELECTIVA DE PIPERAZINAS QUIRALES 2-METIL-4-PROTEGIDAS.

Alquilación estereoselectiva de piperazinas quirales 2-metil-4-protegidas. Esta solicitud describe la alquilación estereoselectiva de piperazinas quirales 2-alquil-4-protegidas, donde la reacción está catalizada con bases inorgánicas. Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos con Nº de Serie 60/368.707, presentada el 29 de marzo de 2002. Antecedentes de la invención La alquilación estereoselectiva de aminas quirales con un compuesto de alquilación es una reacción importante en la síntesis orgánica. En general, se coloca un grupo saliente adecuado en el compuesto de alquilación, que después se hace reaccionar con la amina quiral en presencia de una base. La base absorbe el subproducto ácido. Los grupos salientes adecuados incluyen restos tales como haluro, mesilato, tosilato y similares. Típicamente, la base utilizada es una base orgánica tal como una amina terciaria. Son ejemplos de bases orgánicas adecuadas piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (TMP) y similares. Así, por ejemplo, J. Tagat et al, Bioorg. Med. Chem. (2001) 11 2143-2146 describen la síntesis ilustrada en el Esquema 1, en el que se utiliza TMP como base orgánica en la reacción de alquilación: Esquema 1 La solicitud de patente de Estados Unidos con Nº de Serie 09/562.814, presentada el 1 de mayo de 2000, y que se incorpora a la presente como referencia (actualmente documento U.S. 6.391.865), describe la siguiente reacción para la preparación del compuesto de Fórmula VI. El compuesto de Fórmula VI es un intermediario en la síntesis del compuesto de Fórmula VII que también se describe en la solicitud de patente 814 mencionada anteriormente 2 ES 2 335 488 T3 La solicitud de patente 814 describe el compuesto de Fórmula VII como un antagonista del receptor CCR5. Se sabe que los antagonistas del receptor CCR5 son útiles en el tratamiento del SIDA y de las infecciones relacionadas con el VIH. También se ha informado que los receptores CCR5 median en la transferencia de células en enfermedades inflamatorias tales como artritis, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis, asma y alergias, y se espera que los inhibidores de dichos receptores sean útiles en el tratamiento de dichas enfermedades, y en el tratamiento de otras enfermedades o afecciones inflamatorias tales como enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, rechazo de transplante de órganos sólidos y enfermedad de injerto contra hospedador. En vista de la importancia de los antagonistas del receptor CCR5, siempre suscitan interés métodos mejorados para preparar dichos antagonistas y/o sus intermediarios. Hay dos criterios importantes en la alquilación estereoselectiva de las aminas. Es importante obtener altos rendimientos del producto deseado y es importante producir el producto con gran pureza quiral. Así, por ejemplo, en la reacción ilustrada en el Esquema 1, hay dos centros quirales en los materiales de partida, con la configuración R y S, respectivamente. Sería ideal obtener un alto rendimiento del compuesto producido de Fórmula III, aunque también es preferible obtener el (S,S) del producto (en esa reacción particular) en el mayor grado posible (Un centro quiral experimenta la inversión durante la reacción, tal como se indica). Esto se puede expresar también como alta estereoselectividad o alta relación de selectividad de la reacción. En las reacciones en las que se emplea una base orgánica como catalizador, como las descritas anteriormente en el Esquema 1, se obtienen rendimientos de aproximadamente el 50-65% del producto con una relación de selectividad de 3:1 del isómero deseado (S,S) con respecto al isómero (R,S) indeseado. Esto requiere otras etapas de separación, incrementando así el coste. Sería deseable obtener una mayor selectividad del isómero deseado, preferiblemente también con altos rendimientos, con una cantidad mínima de etapas adicionales en el proceso, cuando sea necesario. 3 Sumario de la invención ES 2 335 488 T3 En una realización, esta invención muestra un proceso de alquilación estereoselectiva para preparar un compuesto de Fórmula VIII: en la que X es un sustituyente en el anillo aromático n es un número entero que varía de 1 a 5 e indica el número de restos X que pueden ser iguales o diferentes, donde cada X se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, alquilo halogenado, alcoxi, arilo, ariloxi y heteroarilo y Z se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y arilalquilo; comprendiendo dicho proceso: (a) hacer reaccionar, en presencia de un catalizador inorgánico, en un disolvente, un compuesto de Fórmula IX: en la que X, n y Z son como se han definido anteriormente e Y se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo halogenado o arilo, donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con alquilo, nitro o halógeno; con un compuesto de Fórmula X: en la que G se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, arilo, ariloxi y arilalcoxi y (b) retirar el grupo -C(O)-G por tratamiento con un ácido o una base. 4 ES 2 335 488 T3 El presente proceso produce sorprendentemente, cuando Z = CH2OMe, mediante el empleo de un catalizador inorgánico en lugar de una base orgánica, el compuesto deseado de Fórmula VIII con altos rendimientos (lo que significa rendimientos de al menos el 50% en una base molar, a partir del compuesto de Fórmula IX con un elevado contenido estereoquímico preferido (que, en este caso, significa al menos una relación molar de al menos aproximadamente 2:1 de estereoquímica R,S con respecto a la estereoquímica S,S, respectivamente) De hecho, en la mayoría de los casos, como se demuestra en la sección de Ejemplos, cuando Z = CH2OMe, el proceso de la presente invención da una relación de estereoquímica de más de 90:10 del R,S con respecto al S,S respectivamente, en el compuesto de Fórmula VIII. La estereoquímica indicada de R,S y S,S en la Fórmula VIII hace suponer que Z tiene prioridad sobre el arilo en la convención de nombrado. Cuando Z = metilo, el isómero deseado, así como el principal obtenido fue S,S. Cuando Z = metilo, la estereoquímica S,S y R,S del compuesto de Fórmula VIII se ilustra a continuación, donde las letras S y R indican la estereoquímica en el átomo de carbono quiral respectivo indicado: La alquilación estereoselectiva de una amina quiral de acuerdo con la presente invención, especialmente una piperazina quiral 2-alquil-4-protegida, da lugar a altos rendimientos y alta estereoselectividad. Como se ha indicado anteriormente, los compuestos representados por la Fórmula VIII son intermediarios deseados para la preparación de antagonistas del receptor CCR5. Por lo tanto, la presente invención proporciona un proceso eficiente para preparar dichos antagonistas de CCR5. Un proceso ejemplar para la preparación selectiva de una 2-metilpiperazina mono-4-protegida tal como el compuesto de Fórmula X a partir de su 2-metilpiperazina correspondiente con altos rendimientos comprende hacer reaccionar dicha 2-metilpiperazina aproximadamente con un equivalente molar de un reactivo protector en un disolvente, donde la reacción está catalizada con un catalizador ácido o un catalizador básico. La expresión preparación selectiva se refiere a la preparación de una 2-metilpiperazina 4-protegida al menos con aproximadamente el 80% de regioespecificidad preferente de protección en la posición 4 sobre la de las posiciones 1 y 4, y al menos el 95% de protección preferente en la posición 4 sobre la de la posición 1. Descripción detallada En una realización, la presente invención describe un proceso novedoso fácil de emplear para la preparación de un compuesto de Fórmula VIII con altos rendimientos y alta pureza estereoquímica. El proceso de la invención para preparar el compuesto de Fórmula VIII se ilustra a continuación, donde el compuesto de fórmula VIII tiene las siguientes definiciones: X = CF 3, n= 1, Y y G son como se han definido anteriormente y Z = -CH2-OCH3-. ES 2 335 488 T3 El compuesto de Fórmula XI se prepara de la siguiente manera: El compuesto de Fórmula X se prepara de la siguiente manera: donde G es como se ha definido anteriormente y M es -Cl, -OCOG o OC 2H 5. La síntesis del compuesto de Fórmula X se informó por B. M. Baroudy et al, documento WO 0066558, cuya memoria descriptiva se incorpora a la presente como referencia. Sin embargo, el método empleado en el citado documento es bastante tedioso, además, para obtener la selectividad deseada durante la monoprotección, Baroudy et al tuvieron que emplear un proceso engorroso. La monoprotección puede conseguirse con la selectividad deseada de manera mucho más sencilla, como se detalla más adelante en esta Descripción. Al igual...

1. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula VIII: en la que X es un sustituyente en el anillo aromático, n es un número entero que varía de 1 a 5 e indica el número de restos X que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada X independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, alquilo halogenado, alcoxi, arilo, ariloxi y heteroarilo y Z se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y arilalquilo; comprendiendo dicho proceso: (a) hacer reaccionar, en presencia de una base inorgánica en un disolvente, un compuesto de Fórmula IX: en la que X, n y Z son como se han definido anteriormente e Y se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo halogenado y arilo con dicho arilo estando opcionalmente sustituido con alquilo, nitro o halógeno; con un compuesto de Fórmula X: 21 y ES 2 335 488 T3 en la que G se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, arilo, ariloxi y arilalcoxi para producir el compuesto de fórmula: (b) retirar el grupo -CO-G por tratamiento con un ácido o una base para producir el compuesto de Fórmula VIII, en la que dicho proceso también forma el compuesto de Fórmula VIII con rendimiento de al menos el 50% con al menos una proporción 2:1 de estereoquímica R,S a estereoquímica S,S respectivamente. 2. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicha proporción estereoquímica es al menos de aproximadamente 3:1. 3. El proceso de la reivindicación 2, en el que n es 1. 4. El proceso de la reivindicación 2, en el que X es alquilo o alquilo halogenado. 5. El proceso de la reivindicación 4, en el que X es -CF3. 6. El proceso de la reivindicación 2, en el que Z se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxialquilo y ariloxialquilo. 7. El proceso de la reivindicación 6, en el que Z es alquilo. 8. El proceso de la reivindicación 7, en el que Z es metilo. 9. El proceso de la reivindicación 6, en el que Z es alcoxialquilo. 10. El proceso de la reivindicación 9, en el que Z es -CH2O-metilo. 11. El proceso de la reivindicación 1, en el que Y se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, trifluorometilo, nonafluorobutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fenilo, tolilo, 4-nitrofenilo, 4-bromofenilo y 4-clorofenilo. 12. El proceso de la reivindicación 11, en el que Y es metilo o 4-clorofenilo. 13. El proceso de la reivindicación 1, en el que G se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, trifluorometilo, fenilo, etoxi, t-butoxi y benciloxi. 14. El proceso de la reivindicación 13, en el que dicho G es etoxi, t-butoxi o benciloxi. 15. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicho disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en un hidrocarburo, nitrilo, amida, sulfóxido, cetona, éster, éter y mezclas de los mismos. 16. El proceso de la reivindicación 15, en el que dicho disolvente es hidrocarburo, amida, nitrilo o mezclas de los mismos. 17. El proceso de la reivindicación 16, en el que dicho disolvente es acetonitrilo. 18. El proceso de la reivindicación 16, en el que dicho hidrocarburo es tolueno o xileno. 19. El proceso de la reivindicación 16, en el que dicho disolvente es una mezcla de tolueno y o N-metilpirrolidinona. 20. El proceso de la reivindicación 16, en el que dicho disolvente es una mezcla de tolueno y acetonitrilo. 22 ES 2 335 488 T3 21. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicho catalizador inorgánico se selecciona entre el grupo que consiste en un carbonato, bicarbonato, fosfato, borato, sulfito y mezclas de los mismos. 22. El proceso de la reivindicación 21, en el que dicho catalizador se selecciona entre el grupo que consiste en K2CO3, NaHCO3, Na3PO4, CaCO3 y K2SO3. 23. El proceso de la reivindicación 1, en el que reacción se realiza a un intervalo de temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 130ºC. 24. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicha reacción se realiza durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 50 horas. 25. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula XIV: en la que G se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, arilo, ariloxi y arilalcoxi; haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XI: en la que Y se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo halogenado o arilo, con dicho arilo estando opcionalmente sustituido con alquilo, nitro o halógeno; con un compuesto de Fórmula X: en presencia de un catalizador inorgánico en un disolvente, donde dicho compuesto de Fórmula XIV se forma con rendimientos de al menos el 50% con al menos aproximadamente una proporción 2:1 de estereoquímica R,S a estereoquímica S,S respectivamente. 23 ES 2 335 488 T3 26. El proceso de la reivindicación 25, en el que Y es metilo, tolilo o 4-clorofenilo y G se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, trifluorometilo, fenilo, etoxi, t-butoxi y benciloxi. 27. El proceso de la reivindicación 25, en el que dicho disolvente es una mezcla de un hidrocarburo, nitrilo o mezclas de los mismos, el catalizador se selecciona entre el grupo que consiste en un carbonato, bicarbonato, fosfato, sulfito y mezclas de los mismos y dicha proporción de estereoquímica es al menos de aproximadamente 3:1. 28. El proceso de la reivindicación 27, en el que dicho disolvente es una mezcla de tolueno y acetonitrilo y el catalizador se selecciona entre el grupo que consiste en entre el grupo que consiste en K 2CO 3, NaHCO 3, Na 3PO 4, CaCO3 y K2SO3. 29. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula VIII: comprendiendo dicho proceso (a) preparar un compuesto de fórmula XIV mediante el proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28 y (b) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula XIV con un ácido o base para retirar el resto -C(O)-G. 30. El proceso de acuerdo con la reivindicación 29, en el que en la etapa (b) el compuesto de fórmula XIV se hace reaccionar con un ácido. 24 ES 2 335 488 T3 31. Un proceso para preparar una sal del compuesto de fórmula VIII: comprendiendo dicho proceso (a) preparar el compuesto de fórmula VIII por el proceso de acuerdo con la reivindicación 29 ó 30 y (b) convertir el compuesto de fórmula VIII en una sal del mismo. 32. El proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en el que la sal se selecciona entre el grupo que consiste en sales tartrato, oxalato, fumarato, maleato y clorhidrato del compuesto de fórmula VIII. 33. El proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en el que la sal es una sal tartrato del compuesto de fórmula VIII.