DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIROCICLICOS.

Derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general I, **(Ver fórmula)** donde R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-5) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, o CHO;

o los grupos R1 y R2 representan juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 o (CH2)3-6; siendo R11 igual a H o alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido; R3 representa alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; (hetero)cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo o (hetero)cicloalquilo(C3-8), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; W representa NR4, O o S; siendo R4 igual a H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo sustituido o no sustituido; siendo R12 igual a H, alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; (hetero)cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, (hetero)cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; OR13; o NR14R15; R5 representa =O; H; COOR13, CONR13, OR13; alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; R6 representa H; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; o R5 y R6 representan juntos (CH2)n, con n = 2, 3, 4, 5 ó 6, pudiendo algunos átomos de hidrógeno individuales ser sustituidos también por F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN o alquilo(C1-5); R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, SO2NH2, CN, COOR13, NR14R15; alquilo(C1-5), (hetero)cicloalquilo(C3-8), sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, (hetero)cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; siendo R13 igual a H, alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido; o (hetero)cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, no sustituido; R14 y R15 significan, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido; o R14 y R15 forman juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 o (CH2)3-6, siendo R16 igual a H o alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido; X representa O, S, SO, SO2 o NR17; representando R17 H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; COR12 o SO2R12; y en el caso de los grupos R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 por el concepto "sustituido" en relación con "alquilo" se entiende la sustitución de uno o más grupos hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo, NH-(hetero)cicloalquilo, NH-alquil-OH, N(alquilo)2, N((hetero)cicloalquilo) 2, N(alquilo-OH)2, NO2, SH, S-alquilo, S-(hetero)cicloalquilo, S-alquil-OH; S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-(hetero)cicloalquilo, O-alquil-OH, CHO, C(=O)alquilo(C1-6), C(=S)alquilo(C1-6), C(=O)-(hetero)cicloalquilo, C(=S)-(hetero)cicloalquilo, CO2H, CO2-alquilo, C(=O)NH2, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-(hetero)cicloalquilo, C(=O)N(alquilo)2, C(=O)N((hetero)cicloalquilo)2, SO-alquilo, SO2-alquilo, SO2NH2, SO3H o (hetero)cicloalquilo; y en el caso del grupo R5 también es posible adicionalmente la sustitución de uno o más grupos hidrógeno por O-arilo, estando el arilo sustituido de forma simple o no sustituido; y por el concepto "sustituido de forma simple o múltiple" en relación con "arilo" y "(hetero)cicloalquilo" se entiende la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple, cuádruple o quíntuple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo, NH-(hetero)cicloalquilo, NH-alquil- OH, N(alquilo)2, N((hetero)cicloalquilo)2, N(alquilo-OH)2, NO2, SH, S-alquilo, S-(hetero)cicloalquilo, S-alquil- OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-(hetero)cicloalquilo, O-alquilo-OH, CHO, C(=O)alquilo(C1-6), C(=S)alquilo (C1-6), C(=O)-(hetero)cicloalquilo, C(=S)-(hetero)cicloalquilo, CO2H, CO2-alquilo, C(=O)NH2, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-(hetero)cicloalquilo, C(=O)N(alquilo)2, C(=O)N((hetero)-cicloalquilo)2, S(O)-alquilo, SO2-alquilo, SO2NH2, SO3H, CF3, =O, =S; alquilo o (hetero)cicloalquilo; y por el concepto "sustituido de forma simple o múltiple" en relación con "heteroarilo" se entiende la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple, cuádruple o quíntuple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquilarilo, NH-alquilheteroarilo, NH-(hetero)cicloalquilo, NH-alquil-OH, N(alquilo)2, N(alquilarilo)2, N(alquilheteroarilo)2, N((hetero)cicloalquilo) 2, N(alquil-OH)2, NO2, SH, S-alquilo, S-(hetero)cicloalquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquilarilo, S-alquilheteroarilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-(hetero)cicloalquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquilarilo, O-alquilheteroarilo, O-alquil-OH, CHO, C(=O)alquilo(C1-6), C(=S)alquilo(C1-6), C(=O)-(hetero)cicloalquilo, C(=S)-(hetero)cicloalquilo, CO2H, CO2-alquilo, C(=O)NH2, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-(hetero)cicloalquilo, C(=O)N(alquilo)2, C(=O)N((hetero)cicloalquilo)2, S(O)-alquilo, SO2-alquilo, SO2NH2, SO3H, CF3, =O, =S; alquilo, (hetero)cicloalquilo, arilo y/o heteroarilo; la expresión "arilo" significa un sistema de anillo carbocíclico con al menos un anillo aromático pero sin heteroátomos en ninguno de los anillos, pudiendo los grupos arilo estar condensados en caso dado con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos; la expresión "heteroarilo" representa un grupo aromático cíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene como mínimo 1 y en caso dado también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, siendo los heteroátomos, iguales o diferentes, nitrógeno, oxígeno o azufre y pudiendo el heterociclo también formar parte de un sistema bicíclico o policíclico; la expresión "(hetero)cicloalquilo" representa un hidrocarburo cíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, pudiendo los hidrocarburos estar saturados o insaturados, pero no aromáticos, y pudiendo uno o dos átomos de carbono ser sustituidos en caso dado por un heteroátomo S, N u O; en forma de racemato, de enantiómeros, diastereoisómeros, mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W03012305EP.

Solicitante: GRUNENTHAL GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: ZIEGLERSTRASSE 6,52078 AACHEN.

Inventor/es: SUNDERMANN, BERND, KOGEL, BABETTE-YVONNE, ENGLBERGER, WERNER, HINZE, CLAUDIA, OBERBORSCH, STEFAN, FRIDERICHS, ELMAR, SCHICK, HANS, HENKEL,BIRGITTA, LINZ,KLAUS, SONNENSCHEIN,HELMUT, AULENBACHER,OTTO, ROSE,VALERIE SARAH, LIPKIN,MICHAEL JONATHAN.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 2 de Septiembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D471/10 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D491/10 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D493/10 C07D […] › C07D 493/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado. › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D495/10 C07D […] › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas espiro-condensados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/407 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con sistemas heterocíclicos, p. ej. ketorolac, fisostigmina.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • C07D471/10 C07D 471/00 […] › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D491/10 C07D 491/00 […] › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D493/10 C07D 493/00 […] › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D495/10 C07D 495/00 […] › Sistemas espiro-condensados.

Clasificación antigua:

  • A61K31/407 A61K 31/00 […] › condensados con sistemas heterocíclicos, p. ej. ketorolac, fisostigmina.
  • A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • C07D471/10 C07D 471/00 […] › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D491/10 C07D 491/00 […] › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D493/10 C07D 493/00 […] › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D495/10 C07D 495/00 […] › Sistemas espiro-condensados.

Fragmento de la descripción:

Derivados de ciclohexano espirocíclicos.

La presente invención se refiere a derivados de ciclohexano espirocíclicos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de derivados de ciclohexano espirocíclicos para la producción de medicamentos.

El heptadecapéptido nociceptina es un ligando endógeno del receptor ORL1 (Opioid-Receptor-Like - análogo al receptor opioide) (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp. 532-535) que forma parte de la familia de los receptores opioides y se encuentra en muchas regiones del cerebro y la médula espinal, y que presenta una alta afinidad por el receptor ORL1.

El receptor ORL1 es homólogo a los receptores opioides µ, ? y d y la secuencia de aminoácidos del péptido nociceptina presenta una gran similitud con la de los péptidos opioides conocidos. La activación del receptor inducida por nociceptina conduce a una inhibición de la adenilato-ciclasa a través del acoplamiento a proteínas Gi/o (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp. 532-535).

Después de una administración intercerebroventricular, el péptido nociceptina muestra una actividad pronociceptiva e hiperalgésica en diferentes modelos animales (Reinscheid y col., Science 270, 1995, pp. 792-794). Estos resultados se pueden explicar como una inhibición de la analgesia inducida por estrés (Mogil y col., Neuroscience 75, 1996, pp. 333-337). En este contexto también se ha podido identificar una actividad ansiolítica de la nociceptina (Jenck y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858).

Por otra parte, en diferentes modelos animales también se ha podido demostrar un efecto antinociceptivo de la nociceptina, en especial después de una administración intratecal. La nociceptina tiene un efecto antinociceptivo en diferentes modelos de dolor, por ejemplo en el ensayo Tail Flick en ratones (King y col., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116). También se ha podido identificar un efecto antinociceptivo de la nociceptina en modelos de dolor neuropático, lo cual es especialmente interesante teniendo en cuenta que la eficacia de la nociceptina aumenta después de una axotomía de nervios espinales, al contrario que en el caso de los opioides clásicos, cuya eficacia disminuye bajo estas condiciones (Abdulla y Smith, J. Neurosci., 18, 1998, pp. 9685-9694).

El receptor ORL1 interviene además en la regulación de otros procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Éstos son, entre otros, el aprendizaje y la memoria (Manabe y col., Nature, 394, 1997, pp. 577-581), la capacidad auditiva (Nishi y col., EMBO J., 16, 1997, pp. 1858-1864) y muchos otros procesos. En un artículo general de Calo y col. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283) se muestra una sinopsis de las indicaciones o los procesos biológicos en los que el receptor ORL1 desempeña o muy probablemente podría desempeñar un papel. Entre otros se mencionan: analgesia, estimulación y regulación de la conducta alimentaria, influencia en µ-agonistas como la morfina, tratamiento de síndromes de abstinencia, reducción del potencial de adicción de opioides, ansiolisis, modulación de la actividad motora, trastornos de la memoria, epilepsia; modulación de la distribución de neurotransmisores, en particular de glutamato, serotonina y dopamina, y, en consecuencia, enfermedades neurodegenerativas; influencia en el sistema cardiovascular, provocación de erecciones, diuresis, antinatriuresis, economía electrolítica, presión arterial, enfermedades de reservorios de agua, motilidad intestinal (diarrea), efectos relajantes en las vías respiratorias, reflejo de micturición (incontinencia urinaria). También se discute la utilización de agonistas y antagonistas como anoréxicos, analgésicos (también en administración conjunta con opioides) o nootrópicos.

Las posibilidades de utilización de los compuestos que se unen al receptor ORL1 y lo activan o inhiben son, por ello, variadas. Junto a éstos, los receptores opioides, tales como el receptor µ, pero también los otros subtipos de estos receptores opioides, es decir, d y ?, desempeñan igualmente un papel importante precisamente en el campo de la terapia del dolor, pero también en otras de las indicaciones arriba mencionadas. Por consiguiente, resulta favorable que el compuesto también tenga efecto sobre estos receptores opioides.

El documento EP 0466548 da a conocer derivados de 1,2,3,4-tetrahidro-ß-carbonilo espirocíclicos, pero que no portan ningún grupo amino en el anillo saturado espirocíclico. Estos compuestos tienen efecto analgésico.

Un objetivo de la presente invención consistía en poner a disposición principios activos que actuaran sobre el sistema nociceptina/receptor ORL1 y, en consecuencia, que fueran adecuados para medicamentos, en particular para el tratamiento de las diferentes enfermedades relacionadas con este sistema de acuerdo con el estado actual de la técnica, o para utilizarlos en las indicaciones mencionadas en éste.

Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general I,


donde

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R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-5) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, o CHO; o los grupos R1 y R2 representan juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 o (CH2)3-6; siendo R11 igual a H o alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido;

        R3        representa alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; (hetero)cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo o (hetero)cicloalquilo(C3-8), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado;

        W        representa NR4, O o S; siendo R4 igual a H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo sustituido o no sustituido;

                siendo R12 igual a H, alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; (hetero)cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, (hetero)cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; OR13; o NR14R15;

        R5        representa =O; H; COOR13, CONR13, OR13; alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado;

        R6        representa H; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13,...

 


Reivindicaciones:

1. Derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general I,


donde

R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-5) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, o CHO; o los grupos R1 y R2 representan juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 o (CH2)3-6; siendo R11 igual a H o alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido;

R3 representa alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; (hetero)cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo o (hetero)cicloalquilo(C3-8), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado;

W representa NR4, O o S; siendo R4 igual a H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo sustituido o no sustituido;

siendo R12 igual a H, alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; (hetero)cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, (hetero)cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; OR13; o NR14R15;

R5 representa =O; H; COOR13, CONR13, OR13; alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado;

R6 representa H; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; o

R5 y R6 representan juntos (CH2)n, con n = 2, 3, 4, 5 ó 6, pudiendo algunos átomos de hidrógeno individuales ser sustituidos también por F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN o alquilo(C1-5);

R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, SO2NH2, CN, COOR13, NR14R15; alquilo(C1-5), (hetero)cicloalquilo(C3-8), sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, (hetero)cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado;

siendo R13 igual a H, alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido; o (hetero)cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, no sustituido;

R14 y R15 significan, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido; o R14 y R15 forman juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 o (CH2)3-6,

siendo R16 igual a H o alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido;

X representa O, S, SO, SO2 o NR17; representando R17 H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; COR12 o SO2R12;

y en el caso de los grupos R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10

por el concepto "sustituido" en relación con "alquilo" se entiende la sustitución de uno o más grupos hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo, NH-(hetero)cicloalquilo, NH-alquil-OH, N(alquilo)2, N((hetero)cicloalquilo)2, N(alquilo-OH)2, NO2, SH, S-alquilo, S-(hetero)cicloalquilo, S-alquil-OH; S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-(hetero)cicloalquilo, O-alquil-OH, CHO, C(=O)alquilo(C1-6), C(=S)alquilo(C1-6), C(=O)-(hetero)cicloalquilo, C(=S)-(hetero)cicloalquilo, CO2H, CO2-alquilo, C(=O)NH2, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-(hetero)cicloalquilo, C(=O)N(alquilo)2, C(=O)N((hetero)cicloalquilo)2, SO-alquilo, SO2-alquilo, SO2NH2, SO3H o (hetero)cicloalquilo; y en el caso del grupo R5 también es posible adicionalmente la sustitución de uno o más grupos hidrógeno por O-arilo, estando el arilo sustituido de forma simple o no sustituido;

y

por el concepto "sustituido de forma simple o múltiple" en relación con "arilo" y "(hetero)cicloalquilo" se entiende la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple, cuádruple o quíntuple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo, NH-(hetero)cicloalquilo, NH-alquil-OH, N(alquilo)2, N((hetero)cicloalquilo)2, N(alquilo-OH)2, NO2, SH, S-alquilo, S-(hetero)cicloalquilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-(hetero)cicloalquilo, O-alquilo-OH, CHO, C(=O)alquilo(C1-6), C(=S)alquilo(C1-6), C(=O)-(hetero)cicloalquilo, C(=S)-(hetero)cicloalquilo, CO2H, CO2-alquilo, C(=O)NH2, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-(hetero)cicloalquilo, C(=O)N(alquilo)2, C(=O)N((hetero)-cicloalquilo)2, S(O)-alquilo, SO2-alquilo, SO2NH2, SO3H, CF3, =O, =S; alquilo o (hetero)cicloalquilo;

y

por el concepto "sustituido de forma simple o múltiple" en relación con "heteroarilo" se entiende la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple, cuádruple o quíntuple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquilarilo, NH-alquilheteroarilo, NH-(hetero)cicloalquilo, NH-alquil-OH, N(alquilo)2, N(alquilarilo)2, N(alquilheteroarilo)2, N((hetero)cicloalquilo)2, N(alquil-OH)2, NO2, SH, S-alquilo, S-(hetero)cicloalquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquilarilo, S-alquilheteroarilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-(hetero)cicloalquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquilarilo, O-alquilheteroarilo, O-alquil-OH, CHO, C(=O)alquilo(C1-6), C(=S)alquilo(C1-6), C(=O)-(hetero)cicloalquilo, C(=S)-(hetero)cicloalquilo, CO2H, CO2-alquilo, C(=O)NH2, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-(hetero)cicloalquilo, C(=O)N(alquilo)2, C(=O)N((hetero)cicloalquilo)2, S(O)-alquilo, SO2-alquilo, SO2NH2, SO3H, CF3, =O, =S; alquilo, (hetero)cicloalquilo, arilo y/o heteroarilo;

la expresión "arilo" significa un sistema de anillo carbocíclico con al menos un anillo aromático pero sin heteroátomos en ninguno de los anillos, pudiendo los grupos arilo estar condensados en caso dado con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos; la expresión "heteroarilo" representa un grupo aromático cíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene como mínimo 1 y en caso dado también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, siendo los heteroátomos, iguales o diferentes, nitrógeno, oxígeno o azufre y pudiendo el heterociclo también formar parte de un sistema bicíclico o policíclico; la expresión "(hetero)cicloalquilo" representa un hidrocarburo cíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, pudiendo los hidrocarburos estar saturados o insaturados, pero no aromáticos, y pudiendo uno o dos átomos de carbono ser sustituidos en caso dado por un heteroátomo S, N u O;

en forma de racemato, de enantiómeros, diastereoisómeros, mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles.

2. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicación 1, caracterizados porque R3 representa fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple en el anillo o no sustituido.

3. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según una de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque R5 representa H, alquilo(C1-5) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o COOR13, y R6 representa H o alquilo(C1-5).

4. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-5) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3, N(CH3)2, NO2, SO3H, SO2NH2, piridilo o fenilo.

5. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicación 1, caracterizados porque

W representa NR4, O o S, y X significa O, S, SO, SO2 o NR17;

R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-4) ramificado o no ramificado, no sustituido, o CHO;

R3 representa (CH2)n-arilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple en el arilo o no sustituido, con n = 0-2;

R4 representa H, alquilo(C1-3) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; y/o

R5 y R6 representan en cada caso H; y/o

R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-5), O-alquilo(C1-3), en cada caso ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; F, Cl, Br, I, CF3, OH, SH, SCH3, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3, N(CH3)2, NO2, SO3H, SO2NH2, piridilo o fenilo.

6. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R1 y R2 significan, independientemente entre sí, H o CH3, no siendo R1 y R2 iguales a H al mismo tiempo.

7. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R3 representa fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple en el anillo o no sustituido; en particular fenilo, bencilo, fenetilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-fluor-3-clorofenilo, 2-cloro-3-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluor-4-clorofenilo, 4-fluor-3-clorofenilo, 4-fluor-3-metilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 4-fluor-3-clorofenilo, 4-bromo-3-fluorofenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 4-cloro-2-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 2-metiltiofenilo, 3-metiltiofenilo, 4-metiltiofenilo, 5-fluor-2-metoxifenilo, 4-cloro-3-trifluorometilo o 4-bromo-2-metilfenilo; de forma totalmente preferente fenilo, bencilo, fenetilo, 4-fluorofenilo y 3-fluorofenilo.

8. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicación 1, caracterizados porque

W representa NR4, y X significa O, NH o NCOR12;

R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-4) ramificado o no ramificado, no sustituido, o CHO;

R3 representa (CH2)n-arilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple en el arilo o no sustituido, con n = 0-2;

R4 representa H, alquilo(C1-3) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

R5 y R6 representan en cada caso H; y/o

R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-5), O-alquilo(C1-3), en cada caso ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; F, Cl, Br, I, CF3, OH, SH, SCH3, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3, N(CH3)2, NO2, SO3H, SO2NH2, piridilo o fenilo.

9. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicación 1, caracterizados porque

el grupo R5 representa H, CH3, COOH, COOCH3 o CH2OH;

el grupo R6 representa H;

los grupos R7, R8, R9 y R10 representan H; o

uno de los grupos R7, R8, R9 y R10 representa H, alquilo(C1-5) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, SO3H, SO2NH2, piridilo o fenilo; mientras que los demás grupos son iguales a H.

10. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque R1 y R2 significan CH3 y R3 significa fenilo.

11. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque W significa NR4, siendo R4 igual a H, CH3, C2H5 o fenilo, y X significa O, NH o NCOR12.

12. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según una de las reivindicaciones 1 a 11 que forman parte del siguiente grupo:

• clorhidrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,

• hemicitrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,

• hemicitrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno,

• citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno,

• L-tartrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2-oxa-9-tiafluoreno,

• triflato de 1,1-(3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)pentametilen)-3,4-dihidro-1H-2-oxa-9-tiafluoreno,

• hemicitrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-dioxafluoreno,

• diclorhidrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,

• clorhidrato de 2-acetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,

• clorhidrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-metoxi-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,

• citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,

• hemicitrato de 6-bromo-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,

• citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-6-nitro-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,

• citrato de 6-cloro-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,

• citrato de 3,9-dimetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,

• hemicitrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)pentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,

• hemicitrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,

• hemicitrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluor-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,

• hemicitrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,

• citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-9-fenil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,

• hemicitrato de 1,1-(3-metilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]indol,

• citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-metil-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,

• citrato de 2-acetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-metil-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,

• citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-7-fluor-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,

• citrato de 2-acetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-7-fluor-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,

• citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,

• diclorhidrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluor-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,

• hemicitrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluor-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,

• hemicitrato de 3,6-dimetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,

• citrato de 3,6-dimetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,

• citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-9-fenil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,

• metanosulfonato de 1,1-(3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)pentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno,

• metanosulfonato de 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno,

• citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-9-oxa-2-tiafluoreno,

• citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo-[4,5]furo[2,3-c]piridina,

• citrato de 6,6-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,2,3,4,4a,6,7,11c-octahidro-5-oxa-7-azabenzo[c]fluoreno,

• hemicitrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-bromo-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,

• citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol-6-ol,

• citrato de (3S)-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-3-metoxicarbonil-1H-2,9-diazafluoreno,

• citrato de (3S)-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno-3-metanol,

• 1,1-(3-dimetilamino-3-feniletil-pentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,

• hemicitrato de 1,1-(3-metilamino-3-fenilpentametileno)-6-fluor-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol,

• metanosulfonato de 1,1-(3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)pentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-ditiafluoreno,

• citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-ditiafluoreno,

• citrato de 2-óxido de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno,

• 1,1-(3-dimetilamino-3-bencilpentametileno)-3,4-dihidro-1H-2,9-ditiafluoreno,

en forma de racemato; de enantiómeros, diastereoisómeros, mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles.

13. Procedimiento para la preparación de derivados de ciclohexano espirocíclicos según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque un educto de fórmula general A


en la que los grupos R01 y R02 tienen el significado indicado para R2 y además pueden representar un grupo protector, se somete a reacción bajo adición de ácido, o de sus trimetilsilil ésteres, por ejemplo trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético, en un disolvente adecuado, por ejemplo dicloroetano, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dietil éter o nitrometano, con un educto de fórmula general B


teniendo los grupos R1-R10 los significados indicados en la reivindicación 1.

14. Procedimiento para la preparación de derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicación 1 en los que X significa NR17 y R17 significa COR12 o SO2R12, caracterizado porque un derivado de ciclohexano espirocíclico en el que X significa NH se somete a reacción, bajo adición de una base, por ejemplo trietilamina, con un anhídrido o un cloruro de ácido, preferentemente bajo irradiación con microondas.

15. Procedimiento para la preparación de derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicación 1 en los que X significa SO o SO2, caracterizado porque un derivado espirocíclico en el que X significa S se oxida con ayuda de un agente oxidante, por ejemplo H2O2.

16. Medicamento que contiene como mínimo un derivado de ciclohexano espirocíclico según una de las reivindicaciones 1 a 12, en caso dado en forma de racemato, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros y diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos, y que en caso dado también contiene aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados y/o en caso dado otros principios activos.

17. Utilización de un derivado de ciclohexano espirocíclico según una de las reivindicaciones 1 a 12, en caso dado en forma de racemato, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros y diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos; para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, neuropático o crónico.

18. Utilización de un derivado de ciclohexano espirocíclico según una de las reivindicaciones 1 a 12 para producir un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos del aprendizaje y la memoria (como nootrópico), síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la conducta alimentaria, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la administración conjunta en caso de tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o antinatriuresis, como ansiolítico, para la modulación de la actividad motora, para la modulación de la distribución de neurotransmisores y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con ésta, para el tratamiento de síndromes de abstinencia, y/o para reducir el potencial de adicción de opioides.


 

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