2,4-dihidroxi-nicotinamidas como agonistas de APJ.

Un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

o un estereoisómero,

un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:

alq es alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

el anillo B se selecciona independientemente entre: cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, arilo, carbociclilo bicíclico y heteroarilo de 6 miembros;

R1 se selecciona independientemente entre: halógeno, NO2, -(CH2)nORb,

(CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, - (CH2)nNRaC(=O)NRaR, -(CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)n OC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pN-RaRa, - (CH2)nNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)nRc, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R2 se selecciona independientemente entre: alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, arilo sustituido con 0-3 Re, heterociclilo sustituido con 0-3 Re, y cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Re; con la condición de que cuando R2 es alquilo C1-5, la unidad de metileno, excepto la unida al anillo de piridina, puede estar reemplazada por O, N y S;

R3 y R4 se seleccionan independientemente entre: H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 R6; -(CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 R6, y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 R6; con la condición de que R3 y R4 no sean ambos H; como alternativa, R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos, forman un anillo heterocíclico o un anillo espiro heterocíclico que comprende átomos de carbono y de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, NR5a, O y S, y sustituido con 0-5 R5;

R5 se selecciona independientemente en cada caso entre: OH, halógeno, -(CR7R7)n-carbociclo C3-10, -(CR7R7)nheterociclo, y cada uno está sustituido con 0-3 R6;

R5a se selecciona independientemente en cada caso entre: -C(=O)ORb, C(=O)NRaRa, -S(O)pRc, -(CR7R7)n carbociclo C3-10, -C(=O)-carbociclo C3-10, -(CR7R7)n-heterociclo, -C(=O)-heterociclo, cada uno sustituido con 0-3 R6; R6 se selecciona independientemente entre: H, halógeno, =O, -(CH2)nORb, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, - (CH2)nNRa-Ra, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, - (CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)n OC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, - (CH2)nNRaS(O)pRc, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2)n heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R7 es, independientemente en cada caso, seleccionado entre: H, alquilo C1-4, y (CH2)n-carbociclilo C3-12 sustituido con 0-3 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, y - (CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, y - (CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 sustituido con 0-5 Re, y heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rg, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, 50 NO2, =O, -(CH2)nCO2Rf, -(CH2)nORf, -(CH2)nS(O)pRf, -(CH2)nC(=O)NRfRf, -(CH2)nNRfC(=O)Rf, -(CH2)nS(O)pNRfRf, -(CH2)nNRfS(O)pRf, -(CH2)nNRfC(=O)ORf, -(CH2)nOC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 (opcionalmente sustituido con halógeno y OH), cicloalquilo C3-6 y fenilo, o Rf y Rf, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;

Rg, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 (opcionalmente sustituido con halógeno y OH), cicloalquilo C3-6 y fenilo;

n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4; y

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2016/056769.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Route 206 and Province Line Road Princeton, NJ 08543 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: JOHNSON, JAMES, A., KIM, SOONG-HOON, MENG, WEI, LAWRENCE, R., MICHAEL, CHAO,HANNGUANG J, FINLAY,Heather, JIANG,Ji, MYERS,MICHAEL C, PHILLIPS,MONIQUE, TORA,GEORGE O.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4427 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo otros sistemas heterocíclicos.
  • A61P9/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • C07D213/82 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › en posición 3.
  • C07D401/06 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D471/10 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D491/107 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › con un solo átomo de oxígeno como heteroátomo del ciclo que contiene oxígeno.
  • C07D498/10 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas espiro-condensados.

PDF original: ES-2774945_T3.pdf

 

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