Inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton.

Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula**

en donde:

X1 es -O-,

-CR5R6- o -NR7-;

X2 es =CR8- o =N-;

p es 0-5;

y es 0, 1, o 2;

z es 0, 1, o 2, en donde z es 0 o 1 cuando y es 2, y z es 1 o 2 cuando y es 0;

cada R1 es independientemente halógeno, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, - C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)N(R)2, - N(R)C(=NR)N(R)2, -C(=NR)N(R)2, -C=NOR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)SO2R, -OC(O)N(R)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-12 alifático, fenilo, un anillo carboxílico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros, un anillo carboxílico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o:

dos grupos R1 en átomos de carbono adyacentes se toman juntos con sus átomos interventores para formar un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, un anillo carboxílico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros, un anillo carboxílico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o:

dos grupos R1 en átomos de carbono no adyacentes se toman juntos con sus átomos interventores para formar un puente opcionalmente sustituido de un grupo bicíclico en puente, en donde el puente es una cadena de hidrocarbono C1-3 en donde una unidad de metileno se reemplaza opcionalmente con -NR†, -O-, -C(O)-, - OC(O)-, -C(O)O-, -S-S-, o -S-, o:

dos grupos R1 en el mismo átomo de carbono se toman juntos con sus átomos interventores para formar un anillo espiro fusionado opcionalmente sustituido seleccionado de un anillo carboxílico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros, o un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-6 alifático, fenilo, un anillo carboxílico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman juntos con sus átomos interventores para formar un anillo heteroarilo, saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido de 3-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre;

cada uno de R2, R3, R5, R6, y R8 es independientemente R, halógeno, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, - N(R)N(R)2, -N(R)C(=NR)N(R)2, -C(=NR)N(R)2, -C=NOR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)SO2R, o - OC(O)N(R)2; o:

R3 y R4 se toman opcionalmente juntos con sus átomos interventores para formar un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre;

cada uno de R4 y R7 es independientemente R, -CN, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, - C(O)N(R)2, -S(O)R, -S(O)2R, o -S(O)2N(R)2;

Anillo A1 es:**Fórmula**

en donde T es una cadena de hidrocarbono lineal o ramificada, saturada o insaturada bivalente C1-5 , en donde 20 una, dos o tres unidades de metileno de T son opcionalmente y se reemplazan independientemente con - C(R)2-, -NR†, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, - SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, o -C(=N2)-;

Anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, un anillo carboxílico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros, un anillo carboxílico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre;

L es una cadena de hidrocarbono lineal o ramificada, saturada o insaturada opcionalmente sustituida bivalente C1-7 o enlace covalente, en donde una, dos o tres unidades de metileno de L se reemplazan independientemente con -Cy-, -CR2-, -NR†, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, - C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, o -C(=N2)-, en donde al menos una unidad de metileno de L se reemplaza con -N(R)-; y

cada Cy es independientemente un anillo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de fenileno, un carbociclileno de 3-7 miembros saturado o parcialmente insaturado, un heterociclileno monocíclico de 3-7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un heteroarileno de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre;

en donde además sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" son independientemente halógeno; -(CH2)0-4R†; -(CH2)0-4OR†; -O(CH2)0-4R†, -O- (CH2)0-4C(O)OR†; -(CH2)0-4CH(OR†)2; -(CH2)0-4SR†; -(CH2)0-4Ph, que puede sustituirse con R†; -(CH2)0- 4O(CH2)0-1Ph que puede sustituirse con R†; -CH=CHPh, que puede sustituirse con R†; -(CH2)0-4O(CH2)0-1- piridilo que puede sustituirse con R†; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R†)2; -(CH2)0-4N(R†)C(O)R†; -N(R†)C(S)R†;- (CH2)0-4N(R†)C(O)NR†2; -N(R†)C(S)NR†2; -(CH2)0-4N(R†)C(O)OR†; -N(R†)N(R†)C(O)R†; -

N(R†)N(R†)C(O)NR†2;-N(R†)N(R†)C(O)OR†; -(CH2)0-4C(O)R†; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR†; -(CH2)0-4C(O)SR†; - (CH2)0-4C(O)OSiR†3;-(CH2)0-4OC(O)R†; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R†; -(CH2)0-4C(O)NR†2; - C(S)NR†2;-C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR†2; -C(O)N(OR†)R†; -C(O)C(O)R†; -C(O)CH2C(O)R†; - C(NOR†)R†;-(CH2)0-4SSR†; -(CH2)0-4S(O)2R†; -(CH2)0-4S(O)2OR†; -(CH2)0-4OS(O)2R†; -S(O)2NR†2; -(CH2)0- 4S(O)R†;-N(R†)S(O)2NR†2; -N(R†)S(O)2R†; -N(OR†)R†; -C(NH)NR†2; -P(O)2R†; -P(O)R†2; -OP(O)R†2; - OP(O)(OR†)2; SiR†3;-(C1-4;alquileno lineal o ramificado) O-N(R†)2; o -(C1-4 alquileno lineal o ramificado)C(O)ON( R†)2 en donde cada R† es independientemente hidrógeno, C1-6; alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph; en donde además los sustituyentes adecuados en un nitrógeno sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen -R†, -NR†2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR†2, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2, o -N(R†)S(O)2R†; en donde cada R† es independientemente hidrógeno, C1-6 alifático, -OPh no sustituido, o un anillo arilo saturado o parcialmente insaturado no sustituido de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/047883.

Solicitante: Biogen MA Inc.

Inventor/es: SCOTT, DANIEL, JENKINS, TRACY, J., CUERVO, JULIO, H., KUMARAVEL,GNANASAMBANDAM, ERLANSON,DANIEL,A, SILVIAN,LAURA, LUGOVSKOY,ALEXEY,A, ZHONG,Min, HOPKINS,Brian T, WANG,DEPING, GUAN,BING, POWELL,NOEL, FAN,JUNFA, CONLON,PATRICK, MARCOTTE,DOUG, BUI,MINNA, TAVERAS,ART.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/519 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
  • C07D401/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/14 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/14 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D473/34 C07D […] › C07D 473/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de purina. › unido en posición 6, p. ej. adenina.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D487/14 C07D 487/00 […] › Sistemas orto-condensados.

PDF original: ES-2711936_T3.pdf

 

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