Inhibidores de neprilisina.

Compuesto de fórmula I:**Fórmula**

en la que:

R1 se selecciona de entre el grupo que consiste de H,

alquilo C1-8 sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor, alquilén C1-3-arilo C6-10, alquilén C1-3-heteroarilo C1-9, cicloalquilo C3-7, alquilén C2-3-OH, -[(CH2)2O]1-3CH3, alquilén C1-6-OC(O)R20, alquilén C1-6-NR21R22, -CH2CH(NH2)-COOCH3, alquilén C1-6-C(O)R23, alquilén C0-6-morfolina, alquilén C1-6-SO2-alquilo C1-6, **Fórmula**

en la que R20 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, fenilo, -O-fenilo, -NR21R22, -CH(R25)-NH2, -CH(R25)-NHC(O)O-alquilo C1-6 y -CH(NH2)CH2COOCH3, y R21 y R22 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste de H, alquilo C1-6 y bencilo, o R21 y R22 conjuntamente forman -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- o -(CH2)2O(CH2)2-; R23 se selecciona de entre el grupo que consiste de -O-alquilo C1-6, -O-bencilo y -NR21R22; R24 es alquilo C1-6 o alquilén C0-6-arilo C6-10 y R25 es H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo o bencilo,

R2 es -OH, -CH2OH o -CH2-O-alquilo C1-6 y R3 es H o -CH3,

R4 y R5 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste de hidrógeno, halo, -OH, -CH3, -OCH3, -CN y -CF3,

X es H, -C(O)-R6, -C(O)-NR7R8, -C(O)-NR9-NR10R11, -C(O)-NR12-NR13-C(O)-R14 o -CH(R15)-OR16, R6 es alquilo C1-6, alquilén C1-6-O-alquilo C1-6, arilo C6-10, bencilo o heteroarilo C1-9, R7 es H, -OH o alquilo C1-6,

R8 es alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, cicloalquilo C5-6, arilo C6-10, -O-arilo C6-10, -O-bencilo, piridina sustituido opcionalmente con halo, -OH, alquilo C1-6 o -O-alquilo C1-6, morfolina o isoxazolidinona, o R7 y R8 conjuntamente forman un anillo seleccionado de entre el grupo que consiste de: **Fórmula**

y en las que a es 1 y R26 es -OH, o a es 2 y cada R26 es independientemente halo o -alquilén C1-3-OH; 5 R27 es -alquilén C1-3-OH, -C(O)NH2 o -SO2CH3; b es 0, o b es 1 y R28 es -alquilén C1-3-OH, o b es 2 y cada R28 es alquilo C1-6; R29 es halo, -COOH, -OH, -alquilén C1-3-OH, -CH2O-CH3, -CONH2, -CN, o piridina; R30 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; R31 es -OH o -alquilén C1-3-OH; R32 es halo; alquilo C1-6; alquilén C2-4-O-alquilo C1-6; -C(O)O-alquilo C1-6; -C(O)N(CH3)2; piridina; -SO2CH3; -C(O)-furano o fenilo sustituido con halo, -O-alquilo C1-6, o -CN; y R33 es H, -OH, -O-alquilo C1-6 o -O-arilo C6-10;

R9 es H o alquilo C1-6,

R10 es H o alquilo C1-6,

R11 es alquilo C1-6, heteroarilo C1-9 sustituido opcionalmente con halo, -OH, alquilo C1-6 o -O-alquilo C1-6, dihidroimidazol o fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de halo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6 y -NO2,

R12 es H o alquilo C1-6,

R13 es H o alquilo C1-6,

R14 e -O-bencilo, piridina sustituida opcionalmente con halo, -OH, alquilo C1-6 o -O-alquilo C1-6, furano o fenilo sustituido con halo, -OH, -O-alquilo C1-6 o -NO2,

R15 es H o alquilo C1-6,

R16 es H, alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3CH3, heteroarilo C1-9, bencilo o arilo C6-10 sustituido opcionalmente con -OH o -OCH3, o R15 y R16 conjuntamente forman -(CH2)4-,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2014/020291.

Solicitante: Theravance Biopharma R&D IP, LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 901 GATEWAY BOULEVARD SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: FLEURY,Melissa, HUGHES,ADAM D, FENSTER,ERIK.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/197 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › estando los grupos amino y carboxílico unidos a la misma cadena carbonada acíclica, p. ej. ácido gama-aminobutírico (GABA), beta-alanina, ácido epsilon-aminocaproico, ácido pantoténico (carnitina A61K 31/205).
  • A61K31/4015 A61K 31/00 […] › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. piracetam, etosuximida.
  • A61K31/42 A61K 31/00 […] › Oxazoles.
  • A61K31/495 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
  • A61K31/5375 A61K 31/00 […] › 1,4-Oxazinas, p. ej. morfolina.
  • C07C235/78 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 235/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por átomos de oxígeno. › conteniendo la estructura carbonada ciclos.
  • C07C243/38 C07C […] › C07C 243/00 Compuestos que contienen cadenas de átomos de nitrógeno unidos entre ellos por enlaces sencillos, p. ej. hidrazinas, triazanos. › con grupos carboxilo acilantes unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07C259/04 C07C […] › C07C 259/00 Compuestos que contienen grupos carboxilo, en que un átomo de oxígeno de un grupo carboxilo está sustituido por un átomo de nitrógeno, estando este átomo de nitrógeno unido a un átomo de oxígeno y no formando parte de grupos nitro o nitroso. › sin sustitución del otro átomo de oxígeno del grupo carboxilo, p. ej. ácidos hidroxámicos.
  • C07D205/04 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 205/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cuatro miembros con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › no teniendo enlaces dobles entre miembros del ciclo o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
  • C07D207/16 C07D […] › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D211/62 C07D […] › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › unidos en posición 4.
  • C07D213/75 C07D […] › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales amino o imino, acilados por ácidos carbónico o carboxílico, o por sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.
  • C07D233/06 C07D […] › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › con solamente átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de hidrógeno y carbono, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D239/36 C07D […] › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › como átomo de oxígeno enlazado doblemente o como un radical hidroxi insustituido.
  • C07D261/04 C07D […] › C07D 261/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,2 u oxazol-1,2 hidrogenado. › que tienen un enlace doble entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
  • C07D265/30 C07D […] › C07D 265/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › no condensadas con otros ciclos.
  • C07D295/32 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › acilados por ácidos carboxílicos o carbónicos, o por sus análogos sulfurados o nitrogenados.
  • C07D307/68 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D309/08 C07D […] › C07D 309/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo, no condensados con otros ciclos. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D491/107 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › con un solo átomo de oxígeno como heteroátomo del ciclo que contiene oxígeno.

PDF original: ES-2634218_T3.pdf

 

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