Compuestos, sus composiciones farmacéuticas y sus usos como inhibidores mutantes de IDH1 para el tratamiento de cánceres.

Un compuesto que tiene la Formula Estructural (I)**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

X es CR4;

Y es -N(R5)- o -CH(R5)-;

Z es -O-, -S-, -C(R)2- o N(R7);

W es C(R1)(R1) o N(R7); con la condición de que Z y W no sean ambos N(R7) al mismo tiempo;

V es N o C(R);

cada R se selecciona independientemente entre hidrógenos, metilo o CF3;

cada R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alcoxi, o alquilo opcionalmente sustituido con OH o SH;

o dos R1 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo de 3-7 miembros, o un anillo heterociclilo saturado de 4-7 miembros en el que dicho cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con metilo, halo o CF3;

R2 se selecciona entre fenilo, cicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C2-C4 o CF3, en donde el fenilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con un solo sustituyente seleccionado entre metilo, CF3 o flúor;

cada R3 se selecciona independientemente entre -(alquileno C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), -fluoroalquilo C1-C4, -C(O)-O- (alquilo C1-C4), -fenilo, -heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, -CH2-N(alquilo C1-C4)2, C(O)-N-(alquilo C1-C4)2, -C(O)-NH- (alquilo C1-C4), -alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halo u -OH, o dos R3 se toman juntos para formar un anillo saturado de 3-8 miembros o un fenilo condensado en donde dicho anillo saturado o fenilo condensado está opcionalmente sustituido con 1 a 2 metilos;

R4 se selecciona entre hidrógeno, -CN, halo, alcoxi C1-C4, -CH2NH(alquilo C1-C4), alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, - (alquilo C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), fluoroalquilo C1-C4, C(O)-N-(alquilo C1-C4)2, -C(O)-NH-(alquilo C1-C4), -S(O)2- (alquilo C1-C4), y un heteroarilo de 5 miembros;

R5 se selecciona entre: alquilo C1-C4, -C(O)-(alquilo C1-C4), -C(O)-(alquileno C0-C2)-Q, -C(O)-(alquileno C0-C2)-N(R6)- (alquileno C0-C2)-Q, -C(O)-O-(alquileno C0-C2)-Q, -C(O)-(alquileno C1-C2)-O-(alquileno C0-C2)-Q, -C(O)-C(O)-Q, - S(O)2-Q, -C(O)-(alquileno C1-C4)-O-C(O)-(alquilo C1-C4), -C(O)-(alquileno C1-C4)-C(O)-O-(alquilo C1-C4), -C(O)- N(R6)-(alquileno C1-C4)-O-C(O)-(alquilo C1-C4), -C(O)-N(R6)-(alquileno C1-C4)-C(O)-O-(alquilo C1-C4), -C(O)- (alquileno C0-C2)-N(R6)-(alquilo C1-C6), -C(O)-(alquileno C0-C2)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-C6), -C(O)-(alquileno C0-C2)- C(O)-(alquilo C1-C6), -C(O)-(alquileno C0-C2)-N(R6)C(O)O-(alquilo C1-C6), -C(O)-(alquileno C0-C2)N(R6)-(alquinilo C2- C6), -C(O)-(alquileno C0-C2)-N(R6)-(alquinilo C2-C6), C(O)-(alquileno C0-C2)-N(R6)-(alquileno C0-C2)-O-(alquilo C1-C4), -C(O)-(alquileno C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), -C(O)-(alquileno C1-C2)-C(O)C(O)N(R)(alquilo C1-C4), -C(O)-O-(alquileno C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), -(alquileno C0-C4)-O-C(O)-(alquilo C1-C4), -(alquileno C0-C4)-C(O)-O-(alquilo C1-C4), - (alquileno C0-C4)-O-(alquilo C1-C4), -C(O)-(alquileno C1-C2)-S(O)0-2-(alquilo C1-C4), -S(O)2-(alquilo C1-C4), -C(O)- (alquileno C1-C4)-C(O)C(O)N(R6) (alquilo C1-C6), -C(O)-(alquileno C1-C4)-N(R6)S(O)2-(alquilo C1-C6), o -C(O)- (alquileno C1-C4)-N(R6)S(O)2Q, en donde:

cualquier porción alquileno presente en R5 está opcionalmente sustituida con OH o F;

cualquier porción metilo terminal presente en R5 se sustituye opcionalmente con -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, -OH o CO2H;

cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo;

Q se selecciona entre arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo; y Q está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por -OH, alcoxi C1-C4, -(alquileno C1-C4)-OC(O)O-(alquilo C1-C4), -C(O)O-(alquilo C1-C4), -CN, flúor, cloro y bromo;

cada R7 es independientemente -G-L-M;

G es un enlace o una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada C1-C6 bivalente, saturada o insaturada, en donde opcionalmente una, dos o tres unidades metileno de la cadena hidrocarbonada están sustituidas independientemente por -NR8-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(≥S)-, -C(≥NR8)-, -N≥N-, o - C(≥N2)-;

L es un enlace covalente o una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada bivalente C1-8, saturada o insaturada, en donde una, dos o tres unidades metileno de L están opcional e independientemente reemplazadas por ciclopropileno, -NR8-, -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)-, -N(R8)SO2-, SO2N(R8)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, - SO2-, -C(≥S)-, -C(≥NR8)-, -N≥N-, o -C(≥N2)-;

M es E, o un anillo monocíclico o bicíclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-10 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; y en donde dicho anillo está sustituido con 1-4 grupos independientemente seleccionados entre -D-E, oxo, NO2, halógeno, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6;

D es un enlace covalente o una cadena hidrocarbonada C1-C6 saturada o insaturada, lineal o ramificada bivalente, en donde una o dos unidades metileno de D están opcional e independientemente sustituidas por -NR8-, -S-, -O-, - C(O)-, -SO-, o -SO2-;

E es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, donde dicho alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno o CN;

cada R8 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 alquenilo C2-C6, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre fenilo, un heterociclilo de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; y

m es 0 1 2 o 3:

siempre que:

cuando X es -C(CN)-, Y es -N(R5)-, m es 0, R2 es fenilo o alquilo C2-C4 y Z es -O- o -S-, entonces cada R1 no es simultáneamente metilo; y

cuando X es -C(CN)-, Y es -N(R5)-, m es 0, R2 es fenilo o alquilo C2-C4 y Z es -CH2- y W es C(R1)(R1), entonces cada R1 no es simultáneamente hidrógeno.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CN2012/077096.

Solicitante: Agios Pharmaceuticals, Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 38 Sidney Street Cambridge, MA 02139 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: YE, ZHIXIONG, SAUNDERS, JEFFREY, O., SALITURO, FRANCESCO G., POPOVICI-MULLER,JANETA, YAN,SHUNQI, TAN,Xuefei, CAO,SHELDON, TRAVINS,JEREMY.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/496 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D217/26 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D491/052 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › teniendo el ciclo que contiene el oxígeno seis miembros.
  • C07D519/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00.

PDF original: ES-2618637_T3.pdf

 

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