Una síntesis exo-selectiva de los análogos de himbacina.

Un proceso para preparar el Compuesto 1:**Fórmula**

que comprende la ciclación del Compuesto 2:

**Fórmula**

en el que:

(A) R1 es NR5R6,

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, NHR7, OR8, NHC(O)R4 y NO2, o R2 y R3, tomados junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, y

cada R4, R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo y heteroarilo, o R5 y R6 pueden, junto con el nitrógeno al que están unidos, formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos; o

(B) R1 es NR15R16

R2 es H y R3 es NR10R11, o R2 y R3 forman juntos un grupo dioxietileno,

cada R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo, alcoxi, C(O)R4, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo y heteroarilo, en donde R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo y heteroarilo, y

cada R15 y R16 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo y heteroarilo o, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos.

Una síntesis exo-selectiva de los análogos de himbacina Campo de la invención

Esta solicitud divulga un proceso novedoso para la síntesis de análogos de himbacina, así como los análogos producidos de este modo. La síntesis transcurre por rutas alternativas que incluyen la ruta cetal-amida cíclica y la ruta carbamato-amida quiral. Los compuestos producidos de este modo son útiles como antagonistas del receptor de trombina. La invención divulgada en el presente documento está relacionada con aquellas divulgadas en las solicitudes de patente en trámite junto con la presente correspondientes a las solicitudes provisionales de los Estados Unidos con N2 de serie 60/643.932; 60/643.927; y 60/644.464, las cuatro solicitudes han sido presentadas en la misma fecha.

Antecedentes de la invención

Se sabe que la trombina tiene diversas actividades en diferentes tipos de células y se sabe que los receptores de trombina están presentes en tipos de células tales como plaquetas humanas, células musculares vasculares lisas, células endoteliales y fibroblastos. Los antagonistas del receptor de trombina pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos trombóticos, inflamatorios, ateroescleróticos y fibroproliferativos, así como en otros trastornos en los que la trombina y su receptor juegan un papel patológico. Véase, por ejemplo, el documento U.S. 6.063.847, cuya divulgación se incorpora por referencia.

Un antagonista del receptor de trombina es un compuesto de la fórmula y sales del mismo:

NHCOOEt

Este compuesto es un antagonista del receptor de trombina biodisponible por vía oral, obtenido a partir de himbacina y su síntesis transcurre a través de una reacción Diels-Alder.

Los procesos para la síntesis de antagonistas del receptor de trombina análogos a himbacina similares, se divulgan en la patente de los Estados Unidos N2 6.063.847, y en la Publicación de los Estados Unidos N2 2004/0216437A1, y la síntesis de la sal bisulfato de un análogo de himbacina en particular se divulga en la Publicación de los Estados Unidos N2 2004/0176418A1, cuyas divulgaciones se incorporan por referencia en el presente documento. La presente invención proporciona un proceso mejorado para preparar antagonistas del receptor de trombina, proporcionando al menos uno de un mayor rendimiento del exo producto deseado mediante la reacción Diels-Alder, una conversión simple y más eficiente de los intermedios de amida a sus correspondientes carboxilatos y la purificación mejorada de los intermedios mediante cristalización.

Sumario de la invención

O LJ R2

(

que comprende la delación del Compuesto 2:

O

cr r-.

en el que Rí se selecciona entre NR5R6, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, NHR7, ORs, NHC(0)R4, y N02, o R2 y R3, tomados junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, y cada R4, R5, R6, R7 y Rs se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arito, alquiladlo, arilalquilo y heteroarilo, o R5 y R6 pueden, junto con el nitrógeno al que están unidos, formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos.

En algunas realizaciones, el disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en xileno: N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, difenil éter, dimetilacetamida y mezclas de tos mismos.

En algunas realizaciones, la base se selecciona entre el grupo que consiste en bases orgánicas, inorgánicas y organometálicas.

En algunas realizaciones, la base se selecciona entre el grupo que consiste en trietilamina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno.

En algunas realizaciones, la temperatura está aproximadamente entre 70 2C y aproximadamente 190 2C, preferentemente, entre aproximadamente 80 2C y aproximadamente 170 2C, más preferentemente, entre aproximadamente 100 y aproximadamente 160 2C, aún más preferentemente, entre aproximadamente 120 y aproximadamente 150 2C.

Un proceso ejemplar para preparar el Compuesto 3:

en el que cada R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo, alcoxi, C(0)R4, cicloalquilo, arito, alquiladlo, arilalquilo y heteroarilo, en el que R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arito, alquiladlo, arilalquilo y heteroarilo, Rd se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, -CF3, alquilo CrC6, alcoxi CrC6 y -COOR13, en el que R13 se selecciona entre el grupo que

C

(R12)n

consiste en H, alquilo CrC6, fenilo y bencilo, y n es un número entero que varía de 1 a 5, comprende (a) reducir el Compuesto 1 al Compuesto 4:

xNRmR

10^11

(b) convertir el Compuesto 4 en el Compuesto 5:

NR-inR

10^11

(c) convertir el Compuesto 5 en el Compuesto 3 por reacción con el Compuesto 6,

O

ii

6,

en el que Ru se selecciona entre el grupo que consiste en H, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y alilo. En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar el Compuesto 7:

que comprende la delación del Compuesto 8: 25

o

en el que cada R15 y R16 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, alquilan lo, arilalquilo y heteroarilo o, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos.

En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar el Compuesto 3:

NHCOoR

2^11

(Rl2)n

en el que Rn y R12 son como se han definido anteriormente, que comprende:

(a) convertir el Compuesto 7 en el Compuesto 14:

(b) reducir el Compuesto 14, seguido de hidrólisis, para producir el Compuesto 15:

(c) aminar el Compuesto 15 para producir el Compuesto 4:

en el que Río y R11 son como se han definido anteriormente; 5 (d) convertir el Compuesto 4 en el Compuesto 17:

(e) convertir el Compuesto 17 en el Compuesto 18:

y

(f) convertir el Compuesto 18 en el Compuesto 3A:

que comprende la ciclación del Compuesto 21:

En otra realización, se proporciona un proceso para preparar el Compuesto 3C:

que comprende:

(a) reducir el Compuesto 24:

en el que R10, R11, R15 y R16 son como se han definido anteriormente, para producir el Compuesto 25:

(b) convertir el Compuesto 25 en el Compuesto 4:

(c) convertir el Compuesto 4 en el Compuesto 5:

y

(d) convertir el Compuesto 5 en el Compuesto 3C:

En otra realización de la presente invención, se proporciona un compuesto de la siguiente fórmula:

en la que R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.

en la que Ri, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.

En otra realización más de la presente invención, se proporciona un compuesto de la siguiente fórmula:

,xNR-|oRii

en la que R1, R10 y R11 son como se han definido anteriormente.

En otras realizaciones adicionales, la invención está dirigida a un compuesto de la siguiente fórmula:

en la que R1 es NR5R6,

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, NHR7, OR8 y NHC(0)R4, o

R2 y R3, tomados junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que

contiene de 1 a 3 heteroátomos, y

cada R4, R5, R6, R7 y Rs se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo y heteroarilo, o R5 y R6 pueden, junto con el nitrógeno al que están unidos, formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos,

Se tendrá una comprensión adicional de la invención, a partir de la siguiente descripción detallada de la invención. Descripción de la invención

Las siguientes definiciones y términos se usan en el presente documento o son conocidos... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para preparar el Compuesto 1:

O u R2

(

H £ H

O R1

que comprende la delación del Compuesto 2:

O

CT R1

en el que:

(A) Ri es NR5R6,

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, NHR7, ORs, NHC(0)R4 y N02, o R2y R3, tomados junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, y

cada R4, R5, R6, R7 y Rs se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquiladlo, arilalquilo y heteroarilo, o R5 y R6 pueden, junto con el nitrógeno al que están unidos, formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos; o

(B) R1 es NR15R16

R2 es H y R3 es NR10R11, o R2 y R3 forman juntos un grupo dioxietileno,

cada R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo, alcoxi, C(0)R4, cicloalquilo, arilo, alquiladlo, arilalquilo y heteroarilo, en donde R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquiladlo, arilalquilo y heteroarilo, y

cada R15 y R16 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, alquiladlo, arilalquilo y heteroarilo o, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos.

2. El proceso de la reivindicación 1, en el que el Compuesto 1 es un compuesto de fórmula 7:

H £ H

ó^nr15r16

y el Compuesto 2 es un compuesto de fórmula 8:

o

en la que cada R15 y R16 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo, 5 cicloalquilo, arilo, alquiladlo, arilalquilo y heteroarilo o, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos.

3. El proceso de la reivindicación 1, en el que el Compuesto 1 es un compuesto de fórmula 20:

NR10R

y el Compuesto 2 es un compuesto de fórmula 21:

O

en la que cada Río y Rn se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo, alcoxi, C(0)R4, cicloalquilo, arilo, alquiladlo, arilalquilo y heteroarilo, en la que R4 se selecciona entre el grupo que consiste en

H, grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquiladlo, arilalquilo y heteroarilo; y,

cada R15 y Ri6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, alquiladlo, arilalquilo y heteroarilo o, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos.

4. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha delación comprende las etapas de:

a) calentamiento del Compuesto 2 en un disolvente a una temperatura elevada; y

b) tratamiento con una base.

5. Un proceso para preparar el Compuesto 8:

O

en el que cada R15 y R16 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, alquiladlo, arilalquilo y heteroarilo o, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, que comprende convertir el Compuesto 9:

OH

en el Compuesto 10:

OH

'CONRicR

15^16

y convertir el Compuesto 10 en el Compuesto 8.

6. El proceso de la reivindicación 5, en el que el Compuesto 10 se convierte en el Compuesto 8:

(A)

(a) reduciendo el Compuesto 10 al Compuesto 11:

HO

O

NR-|5R16

11;

y-

(b) haciendo reaccionar el Compuesto 11 con el Compuesto 12:

para producir el Compuesto 8; o

(B)

(a) haciendo reaccionar el Compuesto 10 con el Compuesto 12:

o

para producir el Compuesto 13:

13;

y,

(b) reduciendo el Compuesto 13 para producir el Compuesto 8.

7. Un proceso para preparar el Compuesto 21:

O

en el que cada R10 y Rn se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo, alcoxi, C(0)R4, cicloalquilo, arilo, alquiladlo, arilalquilo y heteroarilo, en donde R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquiladlo, arilalquilo y heteroarilo, y

cada R15 y R16 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, alquiladlo, arilalquilo y heteroarilo o, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, que comprende:

(a) convertir el Compuesto 9:

en el Compuesto 10:

CONR15R16

10;

y.

(b) convertir el Compuesto 10 en el Compuesto 21.

8. El proceso de la reivindicación 7, en el que la etapa de convertir al Compuesto 10 en el Compuesto 21 comprende:

(A)

(a) reducir el Compuesto 10 al Compuesto 11:

y,

(b) hacer reaccionar el Compuesto 11 con el Compuesto 22:

(B)

para producir el Compuesto 21; o

(a) hacer reaccionar el Compuesto 10 con el Compuesto 22

para producir el Compuesto 23:

y,

(b) reducir el Compuesto 23 para producir el Compuesto 21.

9. El proceso de las reivindicaciones 5 o 7, en el que el Compuesto 9 se convierte en el Compuesto 10 por un proceso seleccionado entre el grupo que consiste en:

(a)

O

y

(b)

en el que:

P es un grupo protector y X es un grupo saliente y se selecciona entre el grupo que consiste en Cl, Br, I y anillos heterocíclicos;

L es un ligando y se selecciona entre PR'3, en el que R' se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, alquiladlo y NR"3, en donde R" se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilo y alquiladlo;

1 o Y se selecciona entre el grupo que consiste en Cl, Br, I y R"'COO, en donde R'" se selecciona entre el grupo que

consiste en alquilo, arilo, alquiladlo y arilalquilo; y, n varía de 0 a 4.

10. Un proceso para preparar el Compuesto 3A:

en el que Rn se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alquilo, alcoxi, C(0)R4, cicloalquilo, arilo, alquiladlo, arilalquilo y heteroarilo; y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno; -CF3, alquilo CrC6, alcoxi C1-C6, 20 y -COOR13, en donde R13 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo CrC6, fenilo y bencilo, y n es un número entero que varía de 1 a 5, que comprende:

(a) preparar el Compuesto 7

de acuerdo con el proceso de la reivindicación 2; (b) reducir el Compuesto 7 al Compuesto 7A':

en el que cada R15 y R16 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo, 5 cicloalquilo, arilo, alquiladlo, arilalquilo y heteroarilo o, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos,

pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos;

(c) hidrolizar el Compuesto 7 A' para producir el Compuesto 15:

15;

d) aminar el Compuesto 15 para producir el Compuesto 4:

aNR-iqRh

en el que cada Rioy R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo, alcoxi, C(0)R4, cicloalquilo, arilo, alquiladlo, arilalquilo y heteroarilo, en donde R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquiladlo, arilalquilo y heteroarilo;

(e) convertir el Compuesto 4 en el Compuesto 17:

(f) convertir el Compuesto 17 en el Compuesto 18: 25

y,

(g) convertir el Compuesto 18 en el Compuesto 3A:

11. Un proceso para preparar el Compuesto 3C:

que comprende:

(a) preparar el Compuesto 20:

en el que cada R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo, alcoxi, C(O)R4, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo y heteroarilo, en donde R4 se selecciona entre el grupo que consiste

en H, grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arllalquilo y heteroarilo;

cada R15 y R16 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo y heteroarilo, o cuando junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos de acuerdo con el proceso de la 5 reivindicación 3;

(b) reducir el Compuesto 20 para producir el Compuesto 25:

,NRmR

10r'11

(c) hidrolizar el Compuesto 25 al Compuesto 4:

sNRinR

10^11

4;

(d) convertir el Compuesto 4 en el Compuesto 5:

,\NRioRii

5;

y,

(e) convertir el Compuesto 5 en el Compuesto 3C:

O H H

'NR10

R

12. Un compuesto seleccionado entre los siguientes compuestos:

en los que:

(A) Ri es NR5R6,

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, NHR7, ORs, y NHC(0)R4, o R2 y R3, tomados junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, y

cada R4, R5, R6, R7 y Rs se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquiladlo, arilalquilo y heteroarilo, o R5 y R6 pueden, junto con el nitrógeno al que están unidos, formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos; o

(B) R1 es NR15R16,

R2 es H y R3 es NR10R11, o R2 y R3 forman juntos un grupo dioxietileno,

cada R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo, alcoxi, C(0)R4, cicloalquilo, arilo, alquiladlo, arilalquilo y heteroarilo, en donde R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquiladlo, arilalquilo y heteroarilo, y

cada R15 y Ríe se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, alquiladlo, arilalquilo y heteroarilo o, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos.

13. Un compuesto de la siguiente fórmula:

.nNR-iqRh

en la que

R1 es NR5R6,

cada R4, R5 y R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquiladlo, arilalquilo y heteroarilo, o R5 y R6 pueden, junto con el nitrógeno al que están unidos, formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos; y

cada R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo, alcoxi, C(0)R4, cicloalquilo, arilo, alquiladlo, arilalquilo y heteroarilo.