Sales cristalinas inhibidoras de CDC7.

Formas cristalinas de la sal maleato del compuesto de NMS-E354 con la fórmula:**Fórmula**

y polimorfos del mismo.

Sales cristalinas inhibidoras de CDC7

La presente invención se refiere a nuevas sales cristalinas de maleato de un inhibidor de CDC7 o de CDC7/CDKs, a un proceso para su preparación, a su uso en terapia y a composiciones farmacéuticas que las contienen.

El documento WO 2711344, presentado en nombre del presente solicitante, describe y reivindica heteropentaciclos, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso como agentes terapéuticos, particularmente en el tratamiento del cáncer y de trastornos de proliferación celular. Son compuestos representativos de heteropentaciclos, opcionalmente en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo:

amida del ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-fenil-1 H-pirrol-3-carboxílico; amida del ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-o-tolil-1 H-pirrol-3-carboxílico; amida del ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; amida del ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,3-dimetil-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; amida del ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,3-difluoro-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxflico; amida del ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,4-difluoro-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxflico; amida del ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,5-difluoro-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxflico; amida del ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-cloro-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; amida del ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; amida del ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; amida del ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-fluoro-4-metil-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; amida del ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,3-dicloro-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; amida del ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico y amida del ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-fluoro-4-cloro-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico.

Dichos compuestos están dotados de actividad inhibidora de proteína cinasa y, más particularmente, de actividad inhibidora de CDC7 o CDC7/CDKs. Los compuestos son también activos como inhibidores de otras proteína cinasas y por tanto son eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteína cinasas.

Más específicamente, dichos compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres y de trastornos de proliferación celular.

Estos compuestos, y análogos de los mismos, pueden ser preparados por ejemplo como se describe en la solicitud de patente WO 2711344 mencionada anteriormente.

Sin embargo, la solicitud de patente mencionada anteriormente divulga únicamente algunas sales específicas de los compuestos utilizados como ejemplo en la misma y no se describe ninguna referencia a ninguna forma cristalina de base libre o sal.

Actualmente se ha encontrado de forma inesperada que algunas sales específicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto específico descrito en la misma, presentan diversas ventajas sobre la forma de base libre conocida y, adicionalmente, se ha encontrado inesperadamente que tales sales presentan una combinación única de buenas propiedades de formulación que las hace particularmente adecuadas en la preparación de formulaciones farmacéuticas.

De hecho, aunque el compuesto específico descrito en la misma es igual de eficaz que la base libre, en la práctica puede ser mejor administrado en la forma cristalina de la sal de algunos ácidos o de la base libre.

Por tanto, es un objeto de la invención proporcionar, en un primer aspecto, sales de maleato cristalinas específicas de uno de los compuestos descritos en la solicitud de patente mencionada anteriormente de la fórmula:

O

h2n

y con el nombre químico:

amida del ácido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1H-pirrolo-3-carbox[lico o 1H-pirrol-3-carboxamida, 5-(2-amino-4-pirimidinil)-2-(2,4-diclorofenil).

En la presente solicitud, a menos que se especifique de otra forma, este compuesto está codificado como NMS- E354.

Por tanto, la presente invención se refiere a las formas cristalinas de la sal de maleato del compuesto NMS-E354.

La preparación de NMS-E354 se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 2711344 mencionada anteriormente. En particular, NMS-E354 se prepara como base libre de acuerdo con el procedimiento sintético del Ejemplo 19, etapa 3 de esa solicitud, donde esencialmente un derivado de ácido carboxílico adecuado se condensa con una forma activada de amoniaco para dar la amida deseada. Tal derivado de ácido carboxílico, a su vez, se prepara de acuerdo con un procedimiento del Ejemplo 19, etapas 1 y 2, que comprende el acoplamiento de una halocetona con un beta-cetoéster, una reacción de Hantzsch y una hidrólisis.

Un proceso alternativo para la preparación de NMS-E354 se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 29 13317 en nombre del presente solicitante, etapa IV del Ejemplo 1, comprendiendo la hidrólisis de un derivado nitrilo adecuado en condiciones ácidas y el subsiguiente tratamiento con una base.

NMS-E354 como base libre es un compuesto poco soluble en agua, que presenta una solubilidad acuosa inferior a ,1 mg/ml. La solubilidad de de la base libre NMS-E354 es aproximadamente 4 mg/ml en polisorbato 8 al 1% en una solución de dextrosa al 5%, aproximadamente 7 mg/ml en polietilenglicol 4 acuoso al 5% en una solución de dextrosa al 5% y aproximadamente 1+2 mg/ml cuando se formula como sal clorhidrato o fosfato in situ. La base libre NMS-E354 también era adecuada para suspensiones acuosas de hipromelosa a aproximadamente 1 mg/ml. Por tanto, la base libre obtenida se formuló inicialmente como solución acuosa basada en codisolvente, como sal in situ o suspensión de hipromelosa para permitir la administración durante la evaluación farmacológica y toxicológica inicial en los estudios farmacológicos preliminares.

Aunque se solucionó el problema de la estrategia de formulación inicial, las estrategias de formulación aplicadas no eran adecuadas para el desarrollo de una formulación oral apropiada para el uso terapéutico final deseado en clínica.

La absorción de humedad es una preocupación importante en los polvos farmacéuticos. La humedad ha mostrado tener un impacto importante, por ejemplo, en las propiedades físicas, químicas y de fabricación de fármacos, excipientes y formulaciones. También es un factor clave en la toma de decisiones relacionadas con el embalaje, almacenamiento, manejo y periodo de caducidad y un desarrollo exitoso requiere una sólida comprensión de las propiedades higroscópicas.

Por ejemplo, la conversión de una forma anhidra en un hidrato se puede observar cuando la humedad relativa supera un nivel crítico y el contenido en humedad aumenta rápidamente en el sólido. Esto no sólo tiene un impacto sobre las propiedades físicas y farmacéuticas del fármaco per se, sino también en su perspectiva biofarmacéutica. Además, es sobradamente conocido que las formas hidrato usualmente tienden a ser menos solubles que una forma anhidra homologa, con un potencial efecto de detrimento también de las propiedades de velocidad de disolución del compuesto activo per se y de su perfil de absorción a través del tracto gastrointestinal. De la misma forma, se puede observar la conversión de una forma cristalina en una amorfa en presencia de humedad, con desventajas potenciales en términos de estabilidad física. El fármaco activo amorfo, si es delicuescente, puede absorber por ejemplo cantidades relativamente grandes de agua de la atmósfera hasta su disolución mientras que su estabilidad química también se puede ver afectada dado que la estructura amorfa, al ser activa termodinámicamente, tiene mayor tendencia a la degradación química y a la interacción química con otras especies químicas. De esta manera, el rendimiento y la eficacia tanto del ingrediente activo como de la formulación, pueden verse significativamente alterados.

Las sales suelen mostrar frecuentemente una mayor higroscopicidad que la base libre.

Adicionalmente, para obtener el efecto terapéutico deseado, los fármacos deben tener un buen comportamiento farmacocinético, en particular deben mostrar buena bio-disponibilidad. La bio-disponibilidad captura dos características esenciales, concretamente la concentración máxima en plasma (Cmax) y la exposición sistémica (AUC). Como es bien conocido por el experto en la materia, la concentración máxima en plasma representa la cantidad de la concentración nominal del fármaco que entra en el cuerpo (extensión de la absorción); la exposición sistémica es la rapidez con la que el fármaco... [Seguir leyendo]

1. Formas cristalinas de la sal maleato del compuesto de NMS-E354 con la fórmula:

O

h

Cl

h2n

y polimorfos del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de la sal maleato de NMS-E354 como se 1 define en la reivindicación 1, como ingrediente activo y un excipiente y/o portador farmacéuticamente aceptable.

3. Una forma cristalina de sal maleato de NMS-E354 como se define en la reivindicación 1 para su uso como un medicamento.

4. Una forma cristalina de sal maleato de NMS-E354 como se define en la reivindicación 1 para el uso en el

tratamiento de un mamífero, incluyendo seres humanos, que sufre de un estado patológico tratable caracterizado por que el estado patológico tratable es un trastorno de proliferación celular, infección vírica, enfermedad auto- inmune o un trastorno neurodegenerativo.

5. Una forma cristalina de sal maleato de NMS-E354 de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada por que el

trastorno de proliferación celular es cáncer.

6. Una forma cristalina de sal maleato de NMS-E354 de acuerdo con la reivindicación 5 caracterizada por que el cáncer incluye todos los tipos de carcinomas, tumores hematopoyéticos de estirpe mieloide o linfoide, tumores de 25 origen mesenquimático, tumores del sistema nervioso central o periférico, melanoma, mesotelioma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma y sarcoma de Kaposi.