Proteína matriptasa y usos de la misma.

Un reactivo de afinidad capaz de unirse específicamente al tallo de matriptasa situado en la superficie de la célula en donde el tallo de matriptasa tiene la secuencia definida en una cualquiera de las SEQ ID NOs:

10-13 o una secuencia que tiene al menos 80% de identidad con cualquiera de las SEQ ID NOs: 10-13, y en donde el reactivo de afinidad está conjugado con una unidad estructural terapéutica, opcionalmente en donde la unidad estructural terapéutica es una unidad estructural citotóxica o una unidad estructural radioactiva.

Proteína matriptasa y usos de la misma Introducción La presente invención se refiere a la identificación del tallo de la proteína de membrana matriptasa asociada con el cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de próstata y cáncer de útero que tiene utilidad como un marcador para el cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de próstata y cáncer de mama y cáncer de útero, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de próstata y metástasis de cáncer de útero y que también forma una diana biológica contra la cual los anticuerpos terapéuticos (u otros reactivos de afinidad) u otros agentes farmacéuticos se pueden hacer, las formulaciones/composiciones que comprenden la proteína/polipéptido, el uso de proteína/polipéptido o una composición que comprende el mismo en terapia, los anticuerpos para uso en terapia, composiciones que comprenden un anticuerpo terapéutico contra un polipéptido relevante o una combinación de anticuerpos y el uso de la misma en la terapia. La invención también se extiende al uso de la proteína relevante, fragmentos de la misma o los anticuerpos dirigidos contra la misma para el diagnóstico de uno o más de cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de próstata y cáncer de útero y kits que comprenden dicha proteína, fragmentos o anticuerpos y el uso de dichos kits en los métodos de diagnóstico.

Antecedentes de la invención Cáncer de mama A nivel mundial, el cáncer de mama es a la vez el cáncer más común (10% de todos los casos de cáncer) y la principal causa de muerte por cáncer (6% de las muertes por cáncer) en las mujeres. La incidencia global del cáncer de mama es más de 1 millón de casos por año, con aproximadamente 400, 000 muertes. Las mujeres en América del Norte tienen la tasa más alta de cáncer de mama en el mundo (más de 200, 000 nuevos casos por año, con aproximadamente 40, 000 muertes) . La probabilidad de desarrollar cáncer de mama invasivo en algún momento de la vida de una mujer es aproximadamente de 1 de 8. La incidencia de cáncer de mama aumenta con la edad, aumentando bruscamente después de los 40 años. En los Estados Unidos, aproximadamente el 77% de los cánceres de mama invasivos ocurren en mujeres mayores de 50 años. Se ha estimado que aproximadamente US $ 8.1mil millones se gastan en los Estados Unidos, cada año en el tratamiento del cáncer de mama.

Tratamiento del Cáncer de Mama La cirugía conservadora de la mama (lumpectomía) o mastectomía son los tratamientos habituales para el cáncer de mama. Para el estadio I o II del cáncer de mama, la cirugía conservadora de la mama es tan efectiva como la mastectomía. Los pacientes pueden entonces someterse a una cirugía reconstructiva. El muestreo de los ganglios linfáticos axilares y la extirpación o la biopsia del ganglio linfático centinela (SLNB) se realiza para ver si el cáncer se ha diseminado a los ganglios linfáticos.

La quimioterapia neoadyuvante se puede administrar antes de la cirugía para reducir el tamaño de grandes cánceres. La quimioterapia adyuvante después de la cirugía reduce el riesgo de recurrencia del cáncer de mama. La quimioterapia también se puede usar como el tratamiento principal para las mujeres cuyo cáncer se ha diseminado fuera de la mama y el área de la axila. Los agentes quimioterapéuticos utilizados incluyen antraciclinas (por ejemplo, metotrexato, fluorouracilo, doxorubicina, epirubicina) , y taxanos (por ejemplo, paclitaxel, docetaxel, vinorelbina) y agentes alquilantes (por ejemplo ciclofosfamida) .

La radioterapia (generalmente radiación de haz externo, pero a veces braquiterapia) se da una vez que la quimioterapia se completa.

La terapia hormonal con moduladores receptores de estrógeno (por ejemplo, tamoxifeno) selectivos, se puede dar a las mujeres con cánceres de mama positivos para los receptores de estrógeno. Tomar tamoxifeno después de la cirugía durante 5 años puede reducir la recurrencia en un 50% en las mujeres con cáncer de mama precoz. También se pueden utilizar los inhibidores de la aromatasa tales como exemestano, letrozol o anastrozol.

Las mujeres con cánceres positivos para HER2 (cerca de 1/3 de los cánceres de mama) se pueden administrar con modificadores de respuesta biológica tales como trastuzumab (Herceptin) . Los ensayos clínicos han demostrado que la adición de trastuzumab a la quimioterapia reduce la tasa de recurrencia y la tasa de mortalidad durante la quimioterapia sola, después de la cirugía en mujeres con cáncer de mama precoz positivo para HER2.

Cáncer colorrectal

El cáncer colorrectal (CRC) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad relacionadas con el cáncer, responsable de un estimado de medio millón de muertes al año, la mayoría en Occidente, así los países desarrollados. En estos territorios, el CRC es la tercera neoplasia maligna más frecuente (número estimado de casos nuevos al año en USA y UE es de aproximadamente 350, 000 por año) . Los costes sanitarios estimados relacionados con el tratamiento para el cáncer colorrectal en los Estados Unidos son más de $8 mil millones.

Tratamiento del cáncer colorrectal

Una vez que CRC ha sido diagnosticado, el tratamiento correcto necesita ser seleccionado. La cirugía suele ser el tratamiento principal para el cáncer de recto, aunque a menudo se suministra radiación y quimioterapia antes de la cirugía. Los posibles efectos secundarios de la cirugía incluyen sangrado de la cirugía, trombosis venosa profunda, y los daños a los órganos cercanos durante la operación.

En la actualidad, el 60 por ciento de los pacientes con cáncer colorrectal reciben quimioterapia para tratar su enfermedad; sin embargo, esta forma de tratamiento sólo beneficia a un pequeño porcentaje de la población, mientras que lleva consigo un alto riesgo de toxicidad, lo que demuestra la necesidad de definir mejor los criterios de selección de pacientes.

El cáncer colorrectal tiene una tasa de recurrencia del 30 al 40 por ciento dentro de un promedio de 18 meses después del diagnóstico primario. Al igual que con todos los tipos de cáncer, entre más temprano se detecta mayor probabilidad de que se puede curar, sobre todo porque los patólogos han reconocido que la mayoría de los tumores de CRC se desarrollan en una serie de etapas bien definidas a partir de adenomas benignos.

Cáncer de esófago Existen aproximadamente 16, 000 nuevos casos de cáncer de esófago en los Estados Unidos cada año, con cerca de 14, 000 muertes. El cáncer de esófago es de 3 a 4 veces más común entre los hombres que entre las mujeres. El cáncer de esófago es más común en países como Irán, China, India y los países del sur de África. En estos países, el principal tipo de cáncer de esófago es el carcinoma de células escamosas. El adenocarcinoma del esófago es el principal tipo entre los blancos y en los países occidentales, la tasa de los hombres blancos ha aumentado en aproximadamente 2% al año.

Tratamiento del cáncer de esófago Las opciones para el tratamiento precoz del cáncer de esófago incluyen cirugía (esofagectomía) , la quimioterapia y la radioterapia. Desafortunadamente, la mayoría de los cánceres de esófago no se encuentran lo suficientemente temprano para que la cirugía curativa sea una opción de tratamiento. La radioterapia se utiliza como tratamiento primario en algunos pacientes y se puede combinar con quimioterapia. Un estudio reciente ha demostrado que los pacientes que recibieron quimioterapia seguida de cirugía tuvieron una tasa de supervivencia de 5 años del 39% frente al 16% para las personas que sólo se sometieron a cirugía. Los agentes quimioterapéuticos utilizados incluyen 5fluorouracilo, cisplatino, carboplatino, bleomicina, mitomicina, doxorrubicina, metotrexato, paclitaxel, vinorelbina, topotecan e irinotecan. Otros tratamientos tales como stents mecánicos y la terapia fotodinámica se utilizan como tratamiento paliativo cuando todo el cáncer no se puede quitar.

Cáncer gástrico El cáncer gástrico es la segunda causa principal de muertes relacionadas con cáncer en el mundo, con aproximadamente 700, 000 muertes al año, principalmente en los países menos desarrollados. En los Estados Unidos, cerca de 22, 000 personas son diagnosticadas con cáncer gástrico cada año, con aproximadamente 11, 000 muertes. Esta cifra es aproximadamente diez veces mayor en Japón. Dos tercios de las personas diagnosticadas con cáncer gástrico son mayores de 65 años.

Tratamiento del cáncer gástrico La cirugía es la única manera de curar el cáncer gástrico. Existen tres tipos usados en cirugía... [Seguir leyendo]

1. Un reactivo de afinidad capaz de unirse específicamente al tallo de matriptasa situado en la superficie de la célula en donde el tallo de matriptasa tiene la secuencia definida en una cualquiera de las SEQ ID NOs: 10-13 o una secuencia que tiene al menos 80% de identidad con cualquiera de las SEQ ID NOs: 10-13, y en donde el reactivo de afinidad está conjugado con una unidad estructural terapéutica, opcionalmente en donde la unidad estructural terapéutica es una unidad estructural citotóxica o una unidad estructural radioactiva.

2. Un reactivo de afinidad de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tallo de matriptasa se define por una cualquiera de las SEQ ID NOs: 10-13 o un polipéptido que tiene 90% o 95% de identidad con una cualquiera de SEQ ID NOs: 10-13.

3. Un reactivo de afinidad que se une específicamente a un polipéptido que tiene la secuencia de cualquiera de SEQ ID NOs: 10-13, o un polipéptido que tiene 90% o 95% de identidad con una cualquiera de las SEQ ID NOs: 10-13, en donde dicho polipéptido se encuentra sobre una superficie de una célula y en donde dicho reactivo de afinidad no se une específicamente a SEQ ID No: 1, y en donde el reactivo de afinidad está conjugado con una unidad estructural terapéutica, opcionalmente en donde la unidad estructural terapéutica es una unidad estructural citotóxica o una unidad estructural radiactiva.

4. Un reactivo de afinidad de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es un anticuerpo, fragmento de anticuerpo del mismo, o un derivado del anticuerpo del mismo.

5. Un reactivo de afinidad de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el reactivo de afinidad es un anticuerpo monoclón aislado, o una porción de unión de antígeno del mismo, o un mimético de anticuerpo, y en donde el anticuerpo monoclón aislado se selecciona opcionalmente del grupo que consiste de un anticuerpo de longitud completa de una IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 o isotipo, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo monocatenario, un inmunoconjugado, un anticuerpo desfucosilado, y un anticuerpo biespecífico.

6. Un reactivo de afinidad de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el reactivo de afinidad es un fragmento de anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en un unicuerpo, un anticuerpo de dominio y un nanocuerpo.

7. Un reactivo de afinidad de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el reactivo de afinidad es un mimético de anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en un Afficuerpo, un DARPin, una anticalina, un Avimer, un versacuerpo, y una duocalina.

8. Un reactivo de afinidad de acuerdo con la reivindicación 4, que es un anticuerpo monoclonal que tiene citotoxicidad contra las células que expresan el antígeno de la matriptasa en presencia de un complemento humano o en presencia de células efectoras inmunes humanas.

9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más reactivos de afinidad como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

10. Un reactivo de afinidad tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición como se define en la reivindicación 9 para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades, tales como el cáncer, siendo seleccionado opcionalmente dicho cáncer del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de próstata o cáncer de útero.

11. Un kit que contiene uno o más reactivos de afinidad de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o que contiene una composición como se define en la reivindicación 9, en donde dicho reactivo de afinidad es apropiado para uso en tratamiento y/o diagnóstico.