Preparación de ésteres alquílicos del ácido 9-10-dihidrolisérgico N-6 desmetilados.

Un proceso para producir el éster alquílico del ácido 9,10-dihidrolisérgico N-6 desmetilado,

que comprende una etapa de N-6 desmetilación de un éster alquílico del ácido 9,10-dihidrolisérgico con un cloroformiato, en donde la etapa de N-6 desmetilación se realiza en presencia de una base orgánica como un catalizador orgánico.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/055117.

Solicitante: LEK PHARMACEUTICALS D.D..

Nacionalidad solicitante: Eslovenia.

Dirección: VEROVSKOVA 57 1526 LJUBLJANA ESLOVENIA.

Inventor/es: CASAR,ZDENKO, MESAR,TOMAZ.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/48 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Derivados de la ergolina, p. ej. ácido lisérgico, ergotamina.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • C07D457/02 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 457/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de indol [4, 3-f, g] quinoleína, p. ej. derivados de ergolina, de fórmula: , p. ej. ácido lisérgico (compuestos del tipo péptido cíclico derivados de la ergotamina C07D 519/02). › con radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos en la posición 8.
  • C07D457/04 C07D 457/00 […] › con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, directamente unidos en la posición 8.
  • C07D457/06 C07D 457/00 […] › Amidas del ácido lisérgico.

PDF original: ES-2537158_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

detallada de la invención, sus ventajas v realizaciones preferidas

En la presente invención, se constató que el sistema de síntesis descrito por Crider et al., no es aplicable de forma 25 industrial debido a su no escalabilidad de la escala de laboratorio a la escala industrial. Se reconoció que los bicarbonatos inorgánicos, como se requiere en la ruta de síntesis revelada por Crider et al., ejercen un efecto perjudicial mediante la introducción de un ciclo auto-sostenible (conducción, conservación) de las reacciones químicas que producen y acumulan agua, HCI y otros productos secundarios tales como carbonatos orgánicos en el sistema, lo que eventualmente bloquea la reacción de desmetilación. Las reacciones químicas que son 30 presumiblemente relevantes en el sistema de reacción de la etapa de desmetilación se muestran en la Fig. 1, como se ¡lustra por el ejemplo en donde el cloroformiato se materializa por cloroformiato de tricloroetilo (TCECF). Sin adaptaciones y control del sistema de reacción apropiados, esto produce que por un ciclo, al menos se liberen 3 moléculas de agua de una molécula inicial de agua (que se origina a partir del solvente o la humedad) a través de la liberación de 3 moléculas de HCI por ciclo y su reacción con HCO3-. Por lo tanto, la presencia de agua se 35 amplificaría y se acumularía a partir de agua inicial en el sistema durante la reacción y eventualmente bloquearía el progreso de la reacción de desmetilación a través del HCI liberado y co-acumulado, este último que protona el átomo de nitrógeno 6-N de la estructura de ergolina básica y por lo tanto lo bloquea para reaccionar con el cloroformiato (en este documento TCECF). Se ha encontrado que los problemas de acumulación de agua y HCI identificados por los presentes inventores, se vuelven pronunciados especialmente cuando el sistema de reacción sea ampliado.

40 Sin embargo, se encontró ahora, sorprendentemente, que cuando se aplica el catalizador orgánico en la etapa de N- 6 desmetilación, como se muestra en la Fig. 2 de forma ilustrativa haciendo referencia de nuevo a la utilización del reactivo cloroformiato de tricloroetilo (TCECF), una liberación de agua y por lo tanto se evita la acumulación de agua durante su función. En consecuencia, se pueden prevenir o minimizar así la liberación y la acumulación del HCI. Esto conduce a un aumento significativo del rendimiento del producto, especialmente a escala industrial, en 45 comparación con el procedimiento original revelado por Crider et al. Por lo tanto, de acuerdo con un enfoque de solución de la presente invención, la etapa de /V-6 desmetilación se lleva a cabo en presencia de un catalizador orgánico. En este enfoque, el bicarbonato de potasio u otros bicarbonatos o posiblemente también otras bases inorgánicas, y los problemas asociados con los mismos, seguramente se pueden evitar.

O

**(Ver fórmula)**

Además, los hallazgos de la presente Invención proveen otro enfoque de solución alternativo de los problemas asociados con el sistema de síntesis por Crlder et al. A saber, si se observa un cuidado especial para asegurar una ausencia y preferiblemente una ausencia total de agua Inicial, la probabilidad de reacciones de liberación de HCI y de acumulación de agua como se muestra en la Flg. 1 se reduce y minimiza significativamente, Incluso si no se 5 utiliza un catalizador orgánico. Por lo tanto, proporcionando un medio de reacción libre de agua y/o HCI ya desde el principio antes de que se ¡nicle la reacción de desmetllaclón para proceder mediante la adición de un sustrato correspondiente, tiene un notable y - especialmente cuando se ve desde una escala de laboratorio - efecto ¡mpredeclble de aumentar significativamente el rendimiento del producto. Este efecto se vuelve particularmente Importante en una escala Industrial, cuando se utilizan bases Inorgánicas tales como bicarbonatos como 10 eliminadores de ácidos liberados.

Los enfoques de solución de la presente Invención descritos anteriormente se pueden combinar ventajosamente.

Cuando se utiliza un catalizador orgánico para la etapa de /V-6 desmetilación en el proceso de acuerdo con la presente Invención, se selecciona un compuesto orgánico que tiene una fundón de aceptor de protones. Un compuesto orgánico que tiene una función de aceptor de protones puede actuar como el catalizador para la reacción 15 de desmetllaclón. Y puede capturar cualquier HCI remanente durante la reacción. Por consiguiente, el catalizador orgánico por lo general es una base orgánica. El catalizador orgánico preferido de acuerdo con la presente invención se selecciona del grupo que consiste en aminas orgánicas estéricamente impedidas, aminas orgánicas secundarias y terciarlas, aminas aromáticas y aminas orgánicas heterocíclicas. Los ejemplos apropiados de tales aminas orgánicas Incluyen, pero no se limitan a trietilamina, piridina y derivados de piridina, formas sustituidas o no 20 sustituidas de dlalqullamlnoplrldlna y particularmente dimetilaminopiridina, /V-etilmorfolina, imidazol, /V- etlldllsopropllamlna, /V-etlImorfollna trietilamina, 1,5-diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno, y similares. El catalizador orgánico utilizado según la presente Invención, particularmente se selecciona del grupo de compuestos que consisten de dimetilaminopiridina (DMAP) y análogos de DMAP de las siguientes fórmulas generales:

**(Ver fórmula)**

25 en donde R6 a Rn independientemente uno del otro, significan H o grupo alquilo Ci a C6, y n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6. Más preferiblemente 4- (dimetilamino) piridina (DMAP)

**(Ver fórmula)**

se utiliza como el catalizador orgánico.

El uso de DMAP y otros análogos de la misma como catalizador en la síntesis orgánica de tales reacciones de 30 acllaclón se describen, por ejemplo, en D.J. Berry et al. ARKIVOC 2001 (i), pp. 201-226, and R. Murugan and E.F.V Scrlven, Aldrlchlmlca Acta 2003, 36, pp. 21 - 27.

Cuando, en la realización alternativa de la presente invención, no se utiliza un catalizador orgánico para la etapa de /V-6 desmetllaclón o si es sólo opcional, es importante que un medio de reacción libre de agua y/o HCI, más preferiblemente totalmente libre de agua se proporcione por adelantado de partida, o a más tardar simultáneamente 35 con la realización de la etapa de desmetilación real y, específicamente, al convertir un compuesto de fórmula I (DHLSAIquIlo) en un compuesto de fórmula II (DHLSAIquilo-F). La importancia de esta condición es más pronunciada, ya que el sistema de reacción se escala a partir de escala de laboratorio a escala de banco y sobre todo a escala Industrial. Esto se aplica particularmente cuando se utilizan a gran escala en una cantidad por encima de 1 kg del áster alquíllco del ácido 9,10-dlhldrollsérglco (compuesto de fórmula I; DHLSAIquilo), debido a que el 40 aumento de la escala Incrementa el riesgo de que cualquier cantidad mínima de agua inicial esté presente en el sistema, que con el tiempo se acumulen más moléculas de agua y se liberen más moléculas de HCI por ciclo de

reacción cuando se utilizan bases como bicarbonatos de metales alcalinos, aparte de catalizadores orgánicos. Por lo tanto, se ha encontrado que si el agua presente en el sistema de reacción se elimina por completo, la liberación de HCI se puede prevenir con eficacia y así se pueden evitar los problemas del aumento de escala del sistema de reacción, incluso sin el uso de catalizadores orgánicos para la etapa de /V-6 desmetilación. Como medio 5 particularmente eficaz para proporcionar un medio de reacción libre de agua y/o HCI, el medio se puede someter a una purga con nitrógeno o cualquier otro gas inerte, y/o someter a evacuación. Esta medida se puede llevar a cabo preferiblemente antes de la adición de DHLSAIquilo en el sistema de reacción,

Preferiblemente, se observa que un medio de reacción libre de agua y/o HCI no sólo se proporciona en el material inicial o simultáneo con la adición de co-reactivos, sino también se mantiene durante toda la reacción de /V-6 10 desmetilación. Para este propósito, se provee al menos una etapa adicional de eliminación de agua y/o de HCI, tal como desgasificación por el flujo o purga de nitrógeno o mediante la evacuación por vacío, lo que se pueden realizar repetidamente. Al menos se realiza una etapa de eliminación de agua y/o de HCI, preferiblemente después de que el cloroformiato ha sido adicionado a un solvente libre de agua, medida por la cual, una mayoría o la totalidad de HCI posiblemente generado se retira del sistema de reacción. Además cualquier traza de HCI remanente puede ser 15 capturada por el catalizador base. Otro momento apropiado para la repetición de una etapa de eliminación de agua y/o del HCI, es cuando se adiciona DHLSAIquilo y/o después de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un proceso para producir el áster alquílico del ácido 9,10-dihidrolisérglco /V-6 desmetllado, que comprende una etapa de /V-6 desmetllaclón de un áster alquílico del ácido 9,10-dihidrollsérglco con un cloroformlato, en donde la etapa de /V-6 desmetllaclón se realiza en presencia de una base orgánica como un catalizador orgánico.

5 2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el cloroformlato se define por la fórmula

en donde R' es un grupo hidrocarburo sustituido o no sustituido, particularmente en donde R' se define por la fórmula IV o V

10 en donde Ri y R2, son ¡guales o diferentes y pueden ser átomos de hidrógeno o se seleccionan de átomos de halógenos (F, Cl, Br, l),

y en donde R3, R4, y Rs, son ¡guales o diferentes y pueden ser átomos de hidrógeno o se seleccionan de átomos de halógenos (F, Cl, Br, I), alquilo Ci-Cs opclonalmente sustituido, clcloalqullo C3-C6 opclonalmente sustituido, alquenllo Ci-Cs opcionalmente sustituido, y clcloalquenllo C5-C6 opclonalmente sustituido o arilo.

15 3. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el catalizador

orgánico es una amina orgánica, preferiblemente seleccionada del grupo que consiste en aminas orgánicas estéricamente impedidas, aminas orgánicas secundarias y terciarias, y aminas orgánicas heterocíclicas.

4. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el catalizador orgánico se selecciona del grupo de compuestos que consiste de dimetilaminopiridina (DMAP) y los análogos de 20 DMAP de las siguientes fórmulas generales:

en donde R6 a Rn Independientemente uno de otro, significan H o grupo alquilo C1 a C6, y n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6, en donde preferiblemente el catalizador orgánico es 4-(d¡met¡lamlno)p¡r¡d¡na (DMAP).

O

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

tv

V

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

5. Un proceso para convertir un compuesto de fórmula I (DHLSAIquilo) en un compuesto de fórmula II (DHLSAIquilo-

F),

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

en donde R' es un grupo hidrocarburo sustituido o no sustituido, preferiblemente un grupo como se define en la 5 reivindicación 2 por la fórmula IV o V,

el proceso que comprende las etapas de:

proveer un medio de reacción libre de agua y/o HCI, y

hacer reaccionar el DHLSAIquilo con cloroformiato que se define por la fórmula

R

O

O

**(Ver fórmula)**

Ct

10 en dicho medio de reacción libre de agua y/o HCI, opcionalmente en presencia de una base orgánica, como un catalizador orgánico, para obtener el compuesto de fórmula II (DHLSAIquilo-F).

en donde se lleva a cabo al menos una etapa adicional de eliminación de agua y/o de HCI.

6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde

a) antes de adicionar el DHLSAIquilo, dicho cloroformiato se adiciona al medio de reacción, y el medio de reacción 15 se calienta a reflujo,

b) el medio de reacción opcionalmente, se purga con nitrógeno, o se somete a evacuación,

c) se adiciona DHLSAIquilo a la mezcla anterior resultante de a) y, opcionalmente, b)

d) hacer reaccionar la mezcla obtenida durante un tiempo suficiente para producir el producto N-6 desmetilado.

7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, que comprende además la etapa de escisión del grupo 20 carbamato del compuesto de fórmula II (DHLSAIquilo-F), para producir el compuesto de fórmula III (H-DHLSAIquilo):

**(Ver fórmula)**

8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la relación de cloroformlato usada en total en comparación con áster alquíllco del ácido 9,10-dlhldrollsérglco utilizado en total para la etapa de /V-6 desmetllaclón es Inferiora 5 equivalentes para 1 equivalente, respectivamente.

9. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se realiza a gran escala mediante el uso de una cantidad de áster alquíllco del ácido 9,10-dlhldrollsérglco (compuesto de fórmula I; DHLSAIquIlo) por encima de 1 kg, preferiblemente en donde la etapa de desmetllaclón para obtener el compuesto de fórmula II (DHLSAIqu¡lo-F) se termina en menos de 30 horas, preferiblemente en menos de 24 horas.

10. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde se adiciona cloroformlato de forma continua al sistema de reacción.

11. Un proceso para la preparación de fármacos alcaloides del cornezuelo del centeno, que comprende un proceso como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Un proceso para preparar un fármaco alcaloide del cornezuelo de centeno que comprende llevar a cabo un proceso como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 5 para la obtención de un compuesto intermedio de fórmula II (DHLSAIqu¡lo-F) o un compuesto Intermedio de fórmula III (HDHLSAIquilo),

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

dicho compuesto Intermedio de fórmula II (DHLSAIqu¡lo-F) o de fórmula III (H-DHLSAIquilo) está libre de cualquiera de las Impurezas de fórmula

**(Ver fórmula)**

R'-OH

en donde R' es un grupo hidrocarburo sustituido o no sustituido, particularmente en donde R' se define por la fórmula IV o V

**(Ver fórmula)**

[V V

en donde Ri y R2, son ¡guales o diferentes y pueden ser átomos de hidrógeno o se seleccionan de los átomos de halógenos (F, Cl, Br, I),

y en donde R3, R4, y R5, son ¡guales o diferentes y pueden ser átomos de hidrógeno o se seleccionan de átomos de halógenos (F, Cl, Br, I), alquilo Ci-Cg opclonalmente sustituido, clcloalqullo C3-C6 opclonalmente sustituido, alquenllo Ci-Cs opclonalmente sustituido, y clcloalquenllo C5-C6 opclonalmente sustituido o arllo;

y realizando nuestras etapas adicionales de síntesis para obtener el fármaco alcaloide del cornezuelo de centeno.

13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, en donde el fármaco alcaloide del cornezuelo de centeno es la cabergolina o la pergolida.


 

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