Formas polimórficas de Irbesartán.

Un proceso para preparar Irbesartán, el cual es 2-n-butil-4-espirociclopentano-1-[((2'-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]- 2-imidazolin-5-ona caracterizado por los siguientes pasos:

a) suministro de una solución clara de Irbesartán en un solvente seleccionado de entre el grupo consistente en alcoholes alifáticos de C1 a C4, THF y acetona, a una temperatura por encima de 45 °C;

b) subsecuente enfriamiento de la solución hasta la temperatura por debajo de 35 °C de una manera que a 40 °C la solución es clara;

c) subsecuente aislamiento de los cristales formados de Irbesartán.

Formas polimórficas de Irbesartán Campo de la invención La presente invención se relaciona con la preparación de nuevas formas de Irbesartán y con mezclas farmacéuticas que lo contienen.

Fundamento de la invención El Irbesartán es un agente antihipertensivo conocido a partir de EP 454511. De EP 708103, la cual divulga su espectro de rayos X, se conocen dos formas polimórficas donde la forma A puede ser producida de un sistema de solvente que contiene menos de 10% de agua, mientras que la forma B puede ser producida de un sistema con más de 10% de agua. La variante morfológica específica de la forma A puede ser preparada teniendo propiedades como se divulga en EP 1089994. En WO 04089938 se ha divulgado una forma adicional. El Irbesartán amorfo es conocido a partir de WO 03050110. Se dice que el Irbesartán producido como se enseña en EP 454511 es un material suave y sedoso con densidades aparente y después de compactación relativamente bajas y características del flujo indeseables, lo cual de modo consecuente tiene propiedades electrostáticas desventajosas, entre ellas una elevada capacidad para adquirir carga como es medido por generación de electricidad estática mediante fricción entre -30 y 40 nanocoulombios/g (10-9 As/g) . De modo alternativo, el Irbesartán pudo ser preparado mediante procesos complejos empleando la aplicación de ultrasonido y/u oscilaciones de temperatura de acuerdo a EP 1089994, para exhibir una capacidad de adquirir carga como se mide mediante generación de electricidad estática mediante fricción entre -0 y -10 nanocoulombios/g.

De acuerdo a EP 454511 se prepara una mezcla sólida en forma de tabletas mezclando el ingrediente activo con un vehículo tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga y similares, y opcionalmente puede estar cubierto. A partir de EP 747050 se conocen mezclas que contienen de 20% a 70% en peso de Irbesartán.

El Irbesartán es administrado en una unidad de dosis de hasta 1 g, usualmente como tabletas que contienen desde 75 mg hasta 300 mg o 600 mg del ingrediente activo. Para el cumplimiento y comodidad del paciente es deseable preparar tabletas que son pequeñas y así de fácil deglución, sin embargo tienen que tener también características adecuadas como son características de dureza, friabilidad, desintegración adecuadas requeridas para el propósito de almacenamiento, manipulación y liberación del medicamento.

Hasta la fecha, no se ha alcanzado una mezcla farmacéutica que contenga Irbesartán, tal como una tableta, la cual incorporaría una sustancia activa preparada de manera simple, y en la cual la proporción de la sustancia activa fuera tan alta como fuera posible para dar una tableta relativamente pequeña y con fácil deglución.

Breve descripción de los dibujos Las figuras 1a y 1b son fotografías SEM de dos lotes de la nueva forma de Irbesartán Divulgación de la invención El aspecto de la invención es un producto para la preparación de Irbesartán el cual es 2-n-butil-4-espirociclopentano1-[ ( (2’-tetrazol-5-il) bifenil-4-il) metil]-2-imidazolin-5-ona caracterizado por los siguientes pasos:

a) suministrar una solución clara de Irbesartán en un solvente seleccionado de entre el grupo consistente en alcohol alifático C1 a C4, THF y acetona, preferiblemente etanol o propanol, a temperaturas por encima de 45 °C;

b) enfriamiento subsiguiente de la solución a una temperatura por debajo de 35 °C de manera que a 40 °C la solución es clara; y

c) subsiguiente aislamiento de los cristales formados de Irbesartán.

En las reivindicaciones 2 a 18 se describen detalladamente las modalidades preferidas.

Puede utilizarse como un medicamento una nueva forma cristalina de Irbesartán.

Ella puede ser usada para la producción de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión. En una modalidad específica, el método comprende además un proceso caracterizado por los siguientes pasos:

a) formación con agua de gránulos de un primer granulado que consiste en mezcla de Irbesartán, opcionalmente un segundo ingrediente activo, uno o más agentes ligantes, una primera porción de uno o más diluyentes, y uno o más agentes de desintegración;

b) adición a lo anterior de un agente antiadherente, una segunda porción de uno o más diluyentes y un lubricante y formación de la tableta; y

c) (opcionalmente) cobertura de las tabletas fabricadas.

Preferiblemente la cantidad de los ingredientes activos de arriba, respecto al peso de la mezcla será: Irbesartán por encima de 70%; el segundo ingrediente activo opcional, el cual preferiblemente es hidroclorotiazida en una cantidad de 3 a 6%; uno o más diluyentes en primera porción de 2, 5 a 7, 5%, y en segunda porción de 1 a 8%; uno o más agentes ligantes de 4 a 12%; uno o más agentes de desintegración de 2 a 6%; y uno o más agentes antiadherentes y lubricantes de 1 a 2%.

Descripción detallada de la invención Hemos realizado experimentos con la forma A de Irbesartán formulándolo mediante métodos convencionales combinándolo con excipientes tales como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga y nos hemos dado cuenta de que no son posibles elevadas cargas, esto la elevada proporción de la sustancia activa versus la masa total de la mezcla farmacéutica.

Continuando con nuestra investigación, sorprendentemente nos hemos dado cuenta de que con densidades aparentes y/o densidades después de compactación relativamente bajas y/o características indeseables de flujo (aún por o debido a tener una apariencia sedosa) , que sin embargo exhiben una capacidad para ser cargadas y/o hábitos del cristal más favorables, la sustancia activa puede ser formulada dentro de la mezcla farmacéutica en elevados contenidos por encima de 50%, preferiblemente por encima de 70%, más preferiblemente por encima de 75%. El nivel superior de contenido depende de los excipientes empleados y se cree que es de hasta 90%, preferiblemente hasta 85%. La nueva forma de Irbesartán, teniendo la apariencia como se ve por SEM, de agujas o plaquetas o placas interconectadas, entrecruzadas o entrelazadas, puede ser incorporada dentro de una tableta incluso con contenidos más elevados. La mezcla farmacéutica puede incluir por encima de 70% , preferiblemente por encima de 75% y por debajo de 90% en peso del Irbesartán producido de manera simple, el cual no posee una elevada capacidad para ser cargado, donde Irbesartán tiene hábitos de cristal tales que la relación entre la dimensión más larga (longitud) y la más corta (ancho) del cristal es superior a 5, preferiblemente superior a 6, más preferiblemente superior a 10, aún más preferiblemente superior a 11, muy preferiblemente superior a 13.

Son típicas densidades aparentes relativamente bajas, por ejemplo alrededor de 0, 2, preferiblemente 0, 16 g/mL, mientras que las densidades después de compactación están alrededor de 0, 3, 0, 28 g/mL y las características indeseables de flujo son pegajosidad y adherencia a las superficies, en este contexto alrededor significa ± 0, 05 g/mL.

De acuerdo con nuestra invención, las formas de Irbesartán incluirán el compuesto 2-n-butil-4-espirociclopentano-1[ ( (2’-tetrazol-5-il) bifenil-4-il) metil]-2-imidazolin-5-ona o sus complejos, sales de adición y otras formas que no afectan la biodisponibilidad, tales como clorhidrato o bromhidrato de 2-n-butil-4-espirociclopentano-1-[ ( (2’-tetrazol-5-il) bifenil4-il) metil]-2-imidazolin-5-ona.

Nuevas formas de Irbesartán Puede prepararse una nueva forma de Irbesartán que tiene un hábito de cristal tal que la relación entre la longitud y el ancho de los cristales es superior a 5:1, preferiblemente superior a 10:1 y teniendo propiedades favorables de capacidad para ser cargado. En una modalidad preferida, más del 50%, preferiblemente más del 65%, más preferiblemente más del 95% de todas las partículas exhibirán el hábito de cristal descrito. El porcentaje se refierepreferiblemente al número de partículas. Él exhibiría preferiblemente el mismo espectro de rayos X que el de la sustancia preparada en EP 454511 y EP 1089994 (forma A como se conoce de la EP 708103) . Sin embargo, las propiedades favorables para ser cargado significan que la sustancia de acuerdo con la presente invención no posee una elevada naturaleza electrostática, lo cual en una modalidad significaría que posee una capacidad para ser cargado como se mide mediante generación de electricidad estática mediante fricción entre -10 y -40 nanocoulombios/g, preferiblemente entre -10 y -30, nanocoulombios/g, más preferiblemente entre alrededor de 15 y 27 nanocoulombios/g.

Puede prepararse una nueva forma de Irbesartán a partir... [Seguir leyendo]