Intermediarios de 2''-halobifenil-4-ilo en la síntesis de antagonistas de angiotensina II.

Un proceso para obtener telmisartán o una sal del mismo, caracterizado porque se convierte 3'-(2'-halobifenil-4-ilmetil)-1,

7'-dimetil-2'-propil-1H,3'H-[2,5']bibenzoimidazolilo en un compuesto organometálico y dicho compuestoorganometálico se hace reaccionar además con éster o amida de ácido fórmico y oxida, o con dióxido de carbono.

Intermediarios de 2’-halobifenil-4-ilo en la síntesis de antagonistas de angiotensina II

Campo de la invención La presente invención se refiere en general al campo de la química orgánica y en particular a la preparación de bifenilos sustituidos, en particular a 4-halometil-2’-halobifenilo y su uso como intermediarios en preparación de antagonistas de angiotensina II. La invención también se refiere a intermediarios halo- y organometálicos para preparar telmisartán. Adicionalmente, la invención se refiere al proceso para preparar una composición farmacéutica y/o forma de dosificación que comprende el proceso para preparar dichos bifenilos o intermediarios. Las modalidades de la presente invención también pueden aplicarse benéficamente para preparar un medicamento.

Antecedentes de la invención

Los antagonistas de angiotensina II ("sartanos") son compuestos activos eficientes con actividad biológica que han demostrado ser útiles para el tratamiento de la hipertensión. La mayoría de los sartanos disponibles comercialmente contienen la fracción bifenilo sustituido con un grupo 5-tetrazolilo o carboxilo en la posición 2’ (fórmula 1, X es COOH

o 5-tetrazolilo) .

El telmisartán o una sal o éster del mismo (TLM, fórmula 2) conocido a partir de EP 502314 y que puede prepararse de conformidad con este invención se usa como un compuesto farmacéuticos sólo o en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de la hipertensión en humanos o animales y funciona como antagonista de angiotensina II.

2’-halo-4-metilbifenilos (fórmula 3, X = Cl, Br, I) son materiales de partida potenciales para la síntesis de sartanos de tipo bifenilo pero no han encontrado una aplicación en la industria debido a la síntesis ineficiente o costosa. Los procedimientos conocidos usan acoplamientos de Suzuki y Heck, los cuales necesitan para la industria compuestos de boro y estaño no amigables, reacción de Ullmann (Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469) , producen bajos rendimientos y el acoplamiento de intermediarios de Grignard requiere cantidades significativas de materiales de partida (Org. Lett. 2000, 2, 3675-3677) . Esta última reacción se ha realizado usando 1, 2-dihalobenceno, 4halotolueno en presencia de magnesio y yodo para extinguir el intermediario de Grignard donde fueron usados 1, 2dihalobenceno, 4-halotolueno y yodo en la proporción de 1:2:3, la cual no es favorable económicamente para aplicación industrial.

Existe una necesidad de síntesis eficiente de una clase de sartanos de bifenilo especialmente para derivados que contienen grupos carboxilo, tal como telmisartán.

Divulgación de la invención 2’-halo-4-metilbifenilos pueden obtenerse mediante un proceso en el cual se hace reaccionar un 4-halotolueno con un 1, 2-dihalobenceno en presencia de magnesio, litio, cinc, cobalto o cobre y opcionalmente un catalizador, en cuyo caso se usa menos de un exceso de 1 molar de 4-halotoluene con respecto a 1, 2-dihalobenceno y los intermediarios organometálicos surgidos son extinguidos con halógeno elemental. Preferiblemente se usa menos de exceso de 0.9 molar, particularmente menos de un exceso de 0.2 molar de 4-halotolueno con respecto a 1, 2-dihalobenceno. Proporcionalmente, por cada mol de 1, 2-dihalobenceno usado en la reacción, se usa menos de 2.9 mol, particularmente de 1 a 2 mol, preferiblemente 1 mol de halógeno elemental para extinguir el intermediario organometálico. La reacción se lleva a cabo en un solvente como éter o en una mezcla de solventes apróticos que comprende éter. El halógeno se selecciona de yodo, bromo o cloro.

Telmisartán, losartán, irbesartán, candesartán, olmesartán, valsartán o tasosartán o la sal, el éster o la amida de los mismos puede sintetizarse mediante un proceso que comprende preparar 4’-halometil-2-halo-bifenilo según el proceso antes mencionado y convertirlo en dicho compuesto.

Un aspecto de la invención es un proceso para obtener 3’- (2’-halo-bifenil-4-ilmetil) -1, 7’-dimetil-2’-propil-1H, 3’H[2, 5’]bibenzoimidazolilo (TLMH) que comprende acoplar 2- (1-propil) -4-metil-6- (1’-metilbenzimidazole-2il) benzimidazol y 4’-halometil-2-halo-bifenilo.

Otro aspecto de la invención es un proceso para obtener telmisartán caracterizado porque 3’- (2’-halo-bifenil-4ilmetil) -1, 7’-dimetil-2’-propil-1H, 3’H-[2, 5]bibenzoimidazolilo se convierte en compuesto organometálico (TLMM) y dicho compuesto organometálico se hace reaccionar además con éster o amida de ácido fórmico, tal como N, Ndimetilformamida, formiato de alquilo, y se oxida, o con dióxido de carbono. Específicamente dicha conversión se hace con magnesio a reactivo de Grignard, o con reactivo de Grignard mediante reacción de intercambio halógeno/metal en otro reactivo de Grignard, o con cinc a reactivo orgánico de cinc; o preferiblemente dicha conversión se hace con litio a reactivo orgánico del litio, o con reactivo orgánico del litio mediante reacción de intercambio halógeno/metal en otro reactivo orgánico de litio; el halógeno se selecciona de yodo, bromo o cloro, específicamente yodo.

La fórmula TLMM puede usarse para la síntesis de telmisartán o de sal, éster o amida del mismo.

Otro aspecto de la invención es un proceso para preparar telmisartán de acuerdo con la reivindicación 8.

En otro aspecto más, la invención es un compuesto de fórmula 4.

Otro aspecto de la invención es un compuesto seleccionado de 4’-bromometil-2-bromo-bifenilo, 4’-yodometil-2-yodobifenil, 4’-yodometil-2-bromo-bifenilo, 4’-yodometil-2-cloro-bifenilo, 4’-clorometil-2-yodo-bifenilo, 4’-clorometil-2bromo-bifenilo, o 4’-clorometil-2-cloro-bifenilo.

Un compuesto 4’-halometil-2-halo-bifenilo puede usarse para la preparación de otros sartanos, tales como losartán, irbesartán, candesartán, olmesartán, valsartán, tasosartán, sales, ésteres u otros derivados de los mismos, u otros compuestos que pueden derivarse del 4’-halometil-2-halo-bifenilo, en cuyo caso el halógeno se selecciona de yodo, bromo o cloro y el 4’-halometil-2-halobifenilo no es 4’-bromometil-2-iodo-bifenilo o 4’-bromometil-2-cloro-bifenilo.

Puede usarse análisis en línea para monitorear las reacciones mencionadas y los componentes individuales (reactivos, intermediarios, producto e impurezas) y/o para ajustar tiempos de reacción o temperaturas de reacción en dichas reacciones.

Un aspecto adicional de la presente invención es un proceso para obtener una composición farmacéutica y/o forma de dosificación que comprende preparar telmisartán o una sal del mismo de acuerdo con los aspectos mencionados antes; y mezclarlo, opcionalmente en combinación con otro ingrediente farmacéutico activo, con un excipiente farmacéutico.

La presente invención también proporciona el aspecto de uso de cualquiera de los aspectos previamente mencionados para preparar un medicamento.

Descripción detallada de la invención De manera sorprendente se ha encontrado que los 2’-halo-4-metilbifenilos pueden obtenerse en un proceso simple de dos pasos en un solo recipiente, con rendimientos que son aplicables industrialmente y competitivos en el cual se hace reaccionar un 4-halotolueno con un 1, 2-dihalobenceno en presencia de magnesio, litio, cinc, cobalto o cobre, y opcionalmente un catalizador seleccionado de un compuesto de metal de transición, preferiblemente un compuesto de manganeso, cobalto o cobre, en cuyo caso se usa menos de un exceso de 1, particularmente menos de 0.9 molar, particularmente menos de 0.2 de 4-halotolueno con respecto al 1, 2-dihalobenceno, que por cada mol de 1, 2dihalobenceno, se usa de 1.0 a 1.9, particularmente de 1.0 a 1.2 mol de 4-halotolueno, más particularmente de 1.05 a 1.15 mol, y los intermediarios organometálicos surgidos se extinguen proporcionalmente para cada 1 mol de 1, 2dihalobenceno por menos de 2.9 mol, particularmente 1-2 mol, alrededor de 1 mol de halógeno elemental. La síntesis de 2’-halo-4-metilbifenilos, sin embargo, no pretende ser parte de la presente invención tal como se define por las reivindicaciones.

El catalizador usado opcionalmente puede ser un compuesto de paladio, cobre, manganeso, rutenio, cromo, níquel.

Sorprendentemente se ha notado que cuando el exceso molar de 4-halotolueno con respecto a 1, 2-dihalobenceno es menos que 1, preferiblemente menos que 0.9, preferiblemente menos que 0.2, significativamente mejora el rendimiento de reacción. La razón puede ser que la reacción organometálica es una reacción compleja y su rendimiento depende de la proporción de los... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para obtener telmisartán o una sal del mismo, caracterizado porque se convierte 3’- (2’-halobifenil-4ilmetil) -1, 7’-dimetil-2’-propil-1H, 3’H-[2, 5’]bibenzoimidazolilo en un compuesto organometálico y dicho compuesto organometálico se hace reaccionar además con éster o amida de ácido fórmico y oxida, o con dióxido de carbono.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el éster o la amida de ácido fórmico es formiato de N, Nalquilo o dimetilformamida.

3. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque 3’- (2’-halobifenil-4ilmetil) -1, 7’-dimetil-2’-propil-1H, 3’H-[2, 5’]bibenzoimidazolilo se convierte con magnesio en reactivo de Grignard, o con reactivo de Grignard mediante reacción de intercambio halógeno/metal en otro reactivo de Grignard, o con cinc en un reactivo orgánico de cinc; o se convierte con litio en reactivo orgánico de litio, o con reactivo orgánico de litio mediante reacción de intercambio halógeno/metal en otro reactivo orgánico de litio.

4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, donde el reactivo orgánico de litio es aril-litio o alquil-litio.

5. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el compuesto organometálico se prepara en solvente anhidro.

6. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el compuesto organometálico se convierte en telmisartán burbujeando dióxido de carbono o se revuelve con un dióxido de carbono sólido a temperatura desde -50 °C hasta el punto de ebullición.

7. Un proceso para obtener 3’- (2’-halo-bifenil-4-ilmetil) -1, 7’-dimetil-2’-propil1H, 3’H-[2, 5’]bibenzoimidazolilo caracterizado por acoplar 2- (1-propil) -4-metil-6- (1’-metilbenzimidazol-2-il) benzimidazol y 4’-halometil-2-halo-bifenilo.

8. Un proceso para preparar telmisartán que comprende un proceso de acuerdo con la reivindicación 7 y además preparar telmisartán.

9. Un compuesto de fórmula 4:

donde A representa X, Li, MgX o ZnX y X representa Cl, Br o I.

10. Un compuesto seleccionado de 4’-bromometil-2-bromo-bifenilo, 4’-yodometil-2-yodobifenilo, 4’-yodometil-2bromo-bifenilo, 4’-yodometil-2-cloro-bifenilo, 4’-clorometil-2-yodo-bifenilo, 4’-clorometil-2-bromo-bifenilo, o 4’clorometil-2-cloro-bifenilo.

11. Un proceso para obtener una composición farmacéutica y/o forma de dosificación que comprende preparar telmisartán o sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 8 y mezclarlo, opcionalmente en combinación con otro ingrediente farmacéutico activo, con excipiente farmacéutico.

12. Uso del proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, para preparar un medicamento.