Solvato cristalino de omeprazol sódico.

Un solvato cristalino de etanol sódico de omeprazol caracterizado en proporcionar un patrón de difracción en polvo de rayos X que contiene sustancialmente los siguientes valores de intensidades **Tabla**

Solvato cristalino de omeprazol sódico Campo de la invención La presente invención pertenece al campo de la industria farmacéutica y se relaciona con un solvato cristalino de etanol sódico de omeprazol novedoso de sal de Omeprazol que tiene el nombre genérico de (5) 6-metoxi-2-[[ (4metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil]sulfinil]-1H-bencimidazol utilizado en el tratamiento de trastornos gastrointestinales. Adicionalmente, la invención se relaciona con un proceso para la preparación de solvato cristalino de etanol sódico de omeprazol y con los procesos para su conversión en diferentes formas cristalinas de omeprazol sódico. En primer lugar, con un proceso fácilmente reproducible y factible de conversión de dicho solvato de etanol sódico de omeprazol novedoso a una temperatura ambiente en omeprazol sódico estable de la forma cristalina conocida, denominada en lo sucesivo como omeprazol sódico forma A, con baja cantidad de solventes residuales.

Problema técnico La estabilidad química, estabilidad en estado sólido y “vida útil” de un ingrediente farmacéutico activo son propiedades importantes para un compuesto activo farmacéutico. Se sabe de manera general que la estabilidad del ingrediente farmacéutico activo entre otros también depende de los solventes residuales. Por lo tanto, es altamente deseable proporcionar una forma sólida estable y cristalina del ingrediente farmacéutico activo con bajo nivel de solventes residuales, preferiblemente en un proceso simple y reproducible industrialmente.

Subsiste una necesidad constate de nuevas formas sólidas de omeprazol sódico y métodos para su preparación debido a que se ha observado que una serie de fármacos exhibe características de disolución deseables y, en algunos casos, patrones de biodisponibilidad deseable cuando se utiliza en una forma sólida específica. Más aún, pueden diferir las propiedades, tales como estabilidad e higroscopicidad de los polimorfos.

Técnica Anterior

El compuesto conocido bajo el nombre químico (5) 6-metoxi-2-[[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil]-1Hbencimidazol y que tiene el nombre genérico omeprazol se conoce como un inhibidor de bomba de protón, que inhibe la secreción de ácido gástrico. También se puede utilizar el omeprazol para el tratamiento de trastornos relacionados con el ácido gástrico y enfermedades inflamatorias gastrointestinales en mamíferos y especialmente en el hombre, que incluyen por ejemplo, reflujo gastro-esofágico, esofagitis, ardor de estómago, gastritis, afecciones hipersecretoras (por ejemplo, síndrome de Zollinger-Ellison, adenoma endocrino) , duodenitis, úlcera gástrica y úlcera duodenal. El omeprazol también es útil para tratar infecciones tales como las provocadas por Helicobacter pylori. El omeprazol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se describieron primero en la patente EP-B-5129.

Las sales alcalinas específicas de omeprazol, tales como la sal de sodio, se describieron primero en la patente EPB-124 495. La sal de omeprazol sódico preparada de acuerdo con los ejemplos 1 y 2 del documento EP-B-124 495 es inestable y es una mezcla de formas cristalinas y material amorfo. Una de las formas de cristal presentes en la mezcla es omeprazol sódico forma A y es un hidrato con una a dos moléculas, de las cuales una molécula de agua se une fuertemente en la estructura cristalina, mientras que la otra se elimina fácilmente por secado. La sustancia seca resultante que contiene una molécula de agua fuertemente unida es muy higroscópica y absorbe el agua rápidamente bajo condiciones normales.

La sal de monohidrato de omeprazol sódico bien definida, en lo sucesivo denominado como el omeprazol sódico en forma B, y la preparación de los mismos se describe en la patente US 6, 207, 188. De acuerdo con la descripción el omeprazol sódico forma B es una forma cristalina que exhibe propiedades ventajosas, tal como se define bien, termodinámicamente estables no higroscópicas y tiene una verdadera forma de cristal monohidrato. Por el contrario para la forma B, la patente describe el omeprazol sódico forma A como la forma termodinámicamente inestable que bajo ciertas condiciones de almacenamiento se puede convertir total o parcialmente al omeprazol sódico forma B. La patente US No. 6, 207, 188 también proporciona un proceso para la preparación de dicho omeprazol sódico forma A inestable. La desventaja del procedimiento descrito es que consume tiempo, ya que toma más de 3 días para ser completado.

La Publicación de Solicitud Patente US 2004/0224987 A1 describe un proceso similar, aunque mejorado para la preparación de omeprazol sódico forma A, que comprende las etapas de disolver el omeprazol en una base acuosa, Na+B- en donde el Na denota sodio y B denota hidróxido o alcóxido, intercambiadores iónicos, resinas que liberan cationes de sodio, a temperatura ambiente, en un solvente apropiado que consiste en hidrocarburos ramificados o de cadena C3-C7, éteres ramificados o de cadena C2-C7, éteres cíclicos, ésteres de ácidos grasos inferiores, solventes de cetona alifáticos, solventes de hidrocarburos halogenados o solventes de nitrilo que contienen opcionalmente agua, seguido por neutralización de la solución resultante por un anti-solvente apropiado en el que el producto es poco soluble, al agitar la mezcla de reacción durante 0-24 horas a temperatura ambiente, enfriar la 2

mezcla de reacción hasta que se cristaliza la masa sólida, filtrar el sólido aislado mediante técnicas convencionales, acompañadas por lavado con un solvente como se mencionó anteriormente, secar el compuesto aislado de 30° a 70° C, preferiblemente a una temperatura de 50° a 60° C para proporcionar el omeprazol sódico forma A. Se dice que el omeprazol sódico forma A resultante es más termodinámicamente estable, no higroscópico y con los límites permisibles de solventes residuales. El documento US 2004/0224987 proporciona adicionalmente omeprazol sódico forma C cristalino novedoso y omeprazol sódico forma D cristalino y los procesos para la preparación de los mismos.

En el documento ES 2023778 se describe un proceso para la producción de sales de metales de omeprazol, tales como la sal de sodio, que utiliza sal alcalina de los compuestos de metileno activos.

Se describen sales de omeprazol en forma amoría y un proceso para la preparación de las mismas utilizando técnica de secado por rociado en el documento WO 01/87831.

La invención descrita en la patente US No. 6, 262, 085 proporciona 6-metoxi-2-[[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o sales farmacéuticamente aceptables del mismo con la explicación para hacer una sal en solución que resulta en la fabricación de ambos compuestos, que tienen el grupo metoxi en el anillo de bencimidazol en la posición 6 y 5, debido a la tautomerización que ocurre en la solución.

Los complejos de acetona de compuestos de sulfóxido o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la fórmula (I) se describen en la patente EP-B-1000 943, proporcionando los ejemplos para el rabeprazol.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de solvato de etanol sódico de omeprazol.

La Figura 2 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de omeprazol sódico forma A preparado por el proceso de acuerdo con la presente invención.

La Figura 3 muestra un espectro IR de solvato de etanol sódico de omeprazol.

La Figura 4 muestra un espectro IR de omeprazol sódico forma A preparado por el proceso de acuerdo con la presente invención.

La Figura 5 muestra una curva de calorimetría por barrido diferencial (DSC) de solvato de etanol sódico de omeprazol (línea continua) y omeprazol sódico forma A (línea discontinua) según se prepara de acuerdo con la presente invención.

Descripción de la invención que incluye ejemplos Un objeto de la presente invención es encontrar un proceso novedoso para preparar omeprazol sódico forma A con baja cantidad de solventes residuales, que sería estable a temperatura ambiente.

Se ha resuelto este problema por la presente invención que se relaciona con un solvato cristalino de etanol sódico de omeprazol estable novedoso que es un compuesto intermedio en el proceso novedoso para la preparación de omeprazol sódico estable cristalino forma A. Se utiliza difracción en polvo de rayos X (XRPD) como un método de diferenciación entre el omeprazol sódico estable cristalino forma A y el solvato cristalino de etanol sódico de omeprazol estable novedoso.

De acuerdo con la presente invención el solvato de etanol sódico de omeprazol se prepara al disolver omeprazol (base) en una solución de... [Seguir leyendo]

1. Un solvato cristalino de etanol sódico de omeprazol caracterizado en proporcionar un patrón de difracción en polvo de rayos X que contiene sustancialmente los siguientes valores de intensidades:

valor d/A intensidad relativa valor d/A intensidad relativa

15, 659 muy fuerte 4, 073 débil

8, 246 débil 3, 948 media

7, 910 débil 3, 844 débil

7, 554 débil 3, 759 débil

7, 262 débil 3, 620 débil

6, 876 débil 3, 527 media

6, 663 débil 3, 426 débil

6, 515 débil 3, 385 débil

5, 441 débil 3, 311 débil

5, 383 débil 3, 270 débil

5, 221 media 3, 126 media

4, 717 débil 3, 043 débil

4, 552 débil 3, 027 débil

4, 390 débil 2, 918 media

4, 307 débil 2, 839 media

4, 180 débil

2. El solvato cristalino de etanol sódico de omeprazol de acuerdo con la reivindicación 1, en donde se proporciona un patrón de difracción en polvo de rayos X que contiene picos sustancialmente de acuerdo con la Figura 1.

3. El solvato cristalino de etanol sódico de omeprazol de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el contenido de etanol residual en dicho compuesto asciende desde aproximadamente 8% a aproximadamente 11% en peso 4. El solvato cristalino de etanol sódico de omeprazol de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el contenido de 10 agua en dicho compuesto es menor de 0.5% en peso.

5. El solvato cristalino de etanol sódico de omeprazol de acuerdo con la reivindicación 1, en donde se proporciona un espectro infrarrojo sustancialmente de acuerdo con la Figura 3.

6. El solvato cristalino de etanol sódico de omeprazol de acuerdo con la reivindicación 1, en donde se proporciona un termograma de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente de acuerdo con la Figura 5.

7. Un proceso para la preparación de solvato cristalino de etanol de omeprazol como se define en las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho proceso comprende las etapas de: a) disolver omeprazol en una solución de NaOH en etanol absoluto; b) permitir que la solución cristalice; c) eliminar los cristales obtenidos mediante filtración o centrifugación,

d) secar los cristales de omeprazol sódico húmedo así derivados; e) aislar el solvato de etanol sódico de omeprazol anhidro así obtenido.

8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde se utiliza omeprazol sódico forma A para inducir cristalización.

9. Un proceso para la preparación de omeprazol sódico forma A cristalino, en donde dicho proceso comprende las etapas de: 5 a) digerir el solvato cristalino de etanol de omeprazol anhidro en una mezcla de agua y no solvente,

b) después de completar la reacción aislar el omeprazol sódico forma A así obtenido; c) secar el omeprazol sódico forma A así obtenido.

10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9 a) , en donde el no solvente se selecciona del grupo que consiste de éter de diisopropilo, éter de tert-butil metilo, éter de dietilo, acetato de etilo y acetonitrilo. 10 11. Un proceso para la preparación de omeprazol sódico forma A, en donde dicho proceso comprende las etapas de: a) lavar el etanol sódico de omeprazol húmedo con el no solvente seleccionado del grupo que consiste de éter de diisopropilo, éter de tert-butil metilo, éter de dietilo, acetato de etilo y acetonitrilo;

b) digerir el solvato de etanol sódico de omeprazol derivado de esta manera en una mezcla de dicho agua y no 15 solvente, c) después de completar la reacción, aislar el omeprazol sódico forma A así obtenido; d) secar el omeprazol sódico forma A así obtenido.

12. El proceso como se define en las reivindicaciones 9 a 11, en donde la relación de volumen en la mezcla de no solvente: agua en el proceso de digestión está en el rango de 40: 1 a 100:1.

13. El proceso como se define en las reivindicaciones 9 a 11, en donde la relación de volumen en la mezcla de no solvente: agua en el proceso de digestión está en el rango de 60: 1 a 80:1.

14. El proceso como se define en las reivindicaciones 9 a 11, en donde el contenido de solvente residual presente en el omeprazol sódico forma A es menor de 0.5% en peso.