Composición farmacéutica que comprende hidroclorotiazida y telmisartán.

Una composición farmacéutica que comprende al menos una primera unidad,

seleccionada de gránulos, pellets, o núcleos de comprimidos; en donde dicha primera unidad comprende un primer ingrediente farmacéutico activo junto con excipientes farmacéuticamente aceptables y

al menos un recubrimiento que comprende un segundo ingrediente farmacéutico activo aplicado sobre dicha primera unidad,

donde el segundo ingrediente farmacéuticamente activo es la 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7- sulfonamida-1,1-dióxido y la unidad que comprende el otro ingrediente farmacéutico activo se caracteriza porque dicha unidad solo confiere un pH por encima de 8 al 1% en peso de la dispersión o solución acuosa de otra unidad indicada, en donde dicha unidad comprende el ácido 2-[4-[[4-metil-6-(1-metilbenzoimidazol-2-il)-2-propilbenzoimidazol- 1-il]metil]fenil] benzoico o una sal del mismo como el otro ingrediente farmacéutico activo.

Composición farmacéutica que comprende hidroclorotiazida y telmisartán Campo de la invención La presente invención desde el campo de la industria farmacéutica revela una composición farmacéutica que comprende una combinación de dos ingredientes farmacéuticos activos, de los cuales uno es alcalino, o en medio alcalino y el otro es lábil en medio alcalino y, específicamente, se refiere al telmisartán o su sal alcalina y la hidroclorotiazida.

Antecedentes de la Invención La 6-cloro-3, 4-dihidro-2H-1, 2, 4-benzotiadiazina-7-sulfonamida-1, 1-dioxido conocida como hidroclorotiazida y abreviada HCT se ha utilizado durante mucho tiempo como un ingrediente farmacéutico activo para tratar la hipertensión. El Telmisartán en forma ácida o como un alcalino, preferiblemente la sal de sodio, es otro ingrediente farmacéutico activo y puede ser usado como un antagonista de la angiotensina II. Químicamente el Telmisartán es un ácido 2-[4-[[4-metil-6- (1-metilbenzoimidazol-2-il) -2-propil-benzoimidazol-1-il]metil]fenil] benzoico. El Telmisartán por sí mismo tiene un pH neutro poco soluble. Es decir, no se disuelve más de 2 mg por ml de solución reguladora de fosfato de pH 6.8. Con el fin de aumentar su biodisponibilidad, normalmente se administra como una sal alcalina, tal como sal de sodio o se incorpora en una composición que por sí misma suministra un pH alcalino. Es ventajoso administrar ambos fármacos de forma concomitante o incluso más para la fabricación de una composición que comprende ambos para tratar la hipertensión. Tal composición se conoce de WO 03/059327, sin embargo se utilizó la tecnología específica en esta para evitar la degradación de la hidroclorotiazida, que inevitablemente se produce cuando esta sustancia se expone a medios alcalinos. El principal producto de degradación de la hidroclorotiazida es la 4-amino-6-cloro-1, 3-bencenodisulfonamida (DSA) .

SC Porter ("Coating of pharmaceutical dosage forms", in REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, Vol. 20, 2000, page 894) por lo general menciona que los recubrimientos protegen un fármaco a partir de sus entornos circundantes, y menciona que los recubrimientos pueden ser usados para reducir el riesgo de interacción entre los componentes incompatibles. En WO 2005/039639 A2, se mencionan diversas posibilidades para la separación de dos o más agentes activos entre sí, a saber, la provisión de capas planas separadas del comprimido, capas concéntricas u otros de tipo de capas, perlas o granulados recubiertos (que pueden ser incorporados en el comprimido o en una cápsula) , y/o mediante el uso de solución reguladora. El propio documento se centra en una combinación fija de eprosartán y moxonidina, y, en el único ejemplo relacionado se elige un diseño de composición donde un agente activo se coloca en un componente intragranular mientras que el otro agente activo está incluido en una fase extragranular. Además, US 6 479 551 B1 revela, en el contexto de metoclopramida sensible al ácido y un analgésico ácido (naproxeno) , comprimidos bicapas con los diferentes fármacos en diferentes mitades de comprimidos o, alternativamente, como comprimido de capa concéntrica. Además, US 2005/013863 A1 se refiere a comprimidos de fármacos que incluyen un núcleo de liberación prolongada y una capa de liberación inmediata de la cubierta preparada con una capa de barrera delgada de polímero libre de fármacos formados en el medio.

Al proporcionar dicha hidroclorotiazida y otra sustancia activa alcalina, en unidades separadas, se podría preparar una composición farmacéutica estable. La separación de hidroclorotiazida, que se degrada en condiciones alcalinas de otra sustancia activa alcalina requiere de maquinaria especial para la fabricación de la composición farmacéutica. El hecho de que ambas sustancias activas necesiten ser liberadas de la composición sustancialmente de manera conjunta representa una dificultad adicional.

La invención provee una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1. Aún más, la invención provee el uso de polivinilpirrolidona de acuerdo con la reivindicación 10. También, se provee un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica según la reivindicación 12. Las modalidades preferidas se exponen en las reivindicaciones dependientes.

Una composición farmacéutica para la liberación inmediata comprende como una sustancia activa la 6-cloro-3, 4dihidro-2H-1, 2, 4-benzotiadiazina-7-sulfonamida-1, 1-dioxido junto con uno o más activos alcalinos o ingredientes inactivos (excipientes) .

Generalmente, la composición farmacéutica, preferiblemente para administración oral, comprende al menos una primera unidad, seleccionada de gránulos, pellets, o núcleos de comprimidos; en donde dicha primera unidad comprende el primer ingrediente farmacéutico activo junto con excipientes farmacéuticamente aceptables y al menos un recubrimiento que comprende un segundo ingrediente farmacéutico activo aplicado sobre dicha primera unidad,

donde el segundo ingrediente farmacéuticamente activo es la 6-cloro-3, 4-dihidro-2H-1, 2, 4-benzotiadiazina-7sulfonamida-1, 1-dioxido y la unidad que comprende el otro ingrediente farmacéutico activo se caracteriza porque dicha unidad solo confiere un pH por encima de 8 al 1% en peso de la dispersión o la solución acuosa de la otra unidad indicada en la que dicha unidad comprende el ácido 2-[4-[[4-metil-6- (1-metilbenzoimidazol-2-il) -2-propilbenzoimidazol-1-il]metil]fenil] benzoico o una sal del mismo como el otro ingrediente farmacéutico activo.

Específicamente una composición farmacéutica comprende al menos una primera unidad, seleccionada de gránulos, pellets, o núcleos de comprimidos; en donde dicha primera unidad comprende el ácido 2-[4-[[4-metil-6- (1metilbenzoimidazol-2-il) -2-propil-benzoimidazol-1-il]metil]fenil] benzoico o una sal del mismo junto con excipientes farmacéuticamente aceptables y al menos un recubrimiento que comprende la 6-cloro-3, 4-dihidro-2H-1, 2, 4benzotiadiazina-7-sulfonamida-1, 1-dioxido aplicada sobre dicha primera unidad.

En otra modalidad, una composición farmacéutica comprende al menos una primera unidad, preferiblemente seleccionada de gránulos, pellets, y núcleos de comprimidos, que comprende el ácido 2-[4-[[4-metil-6- (1metilbenzoimidazol-2-il) -2-propil-benzoimidazol-1-il]metil]fenil] benzoico o una sal del mismo, con recubrimiento opcional aplicado a dicha unidad, en donde dicho recubrimiento comprende un polímero apropiado para el recubrimiento convencional con película; y un recubrimiento que comprende la 6-cloro-3, 4-dihidro-2H-1, 2, 4benzotiadiazina-7-sulfonamida-1, 1-dioxido aplicada sobre dicha primera unidad, preferiblemente dicha primera unidad es un núcleo de comprimido.

La composición farmacéutica también se puede fabricar de la primera y segunda unidades como se describe anteriormente, en donde una o más primeras unidades comprenden de 1 a 50% de telmisartán; de 1 a 50% del aglutinante, de 1 a 80% del diluyente soluble, y de 1 a 12% del agente alcalinizante en peso con respecto al peso de dichas primeras unidades, preferiblemente en donde dichas primeras unidades representan de 10 a 95%, preferiblemente de 25 a 95%, más preferiblemente de 33 a 66% en peso de dicha composición farmacéutica, preferiblemente en la que dichas primeras unidades se preparan en primer lugar mediante la preparación de un granulado, preferiblemente por medio de granulación en húmedo, y comprimiendo dicho granulado con uno o más diluyentes, aglutinantes y lubricantes adicionales en comprimidos; o comprimido en forma de tabletas mediante compresión en seco o formulado en pellets por extrusión y esferonización.

Una modalidad importante es una composición farmacéutica que comprende una primera unidad que es un núcleo de comprimido que comprende de 1 a 40% de telmisartán; de 1 a 40% del aglutinante, de 1 a 50% del diluyente soluble, y de 1 a 10% del agente alcalinizante en peso con respecto al peso de la composición; y un recubrimiento que comprende del 10 al 40% de hidroclorotiazida y de 10 a 40% de dióxido de silicio coloidal, de 20 a 60% de polivinilpirrolidona, de 5 a 50% de plastificante y opcionalmente hasta 10% del agente acidificante en peso con respecto al peso de recubrimiento y el recubrimiento constituye de aproximadamente 3 a aproximadamente 25% en peso de la composición terminada.

Un recubrimiento de separación que constituye de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% en peso de la composición terminada se puede aplicar sobre una o más de dichas primeras unidades, que comprende preferiblemente uno o más polímeros seleccionados de derivados de celulosa, polietilenglicoles y polivinilpirrolidona.

Debido a sus propiedades de estabilización la polivinilpirrolidona... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende al menos una primera unidad, seleccionada de gránulos, pellets, o núcleos de comprimidos; en donde dicha primera unidad comprende un primer ingrediente farmacéutico activo junto con excipientes farmacéuticamente aceptables y al menos un recubrimiento que comprende un segundo ingrediente farmacéutico activo aplicado sobre dicha primera unidad, donde el segundo ingrediente farmacéuticamente activo es la 6-cloro-3, 4-dihidro-2H-1, 2, 4-benzotiadiazina-7sulfonamida-1, 1-dióxido y la unidad que comprende el otro ingrediente farmacéutico activo se caracteriza porque dicha unidad solo confiere un pH por encima de 8 al 1% en peso de la dispersión o solución acuosa de otra unidad indicada, en donde dicha unidad comprende el ácido 2-[4-[[4-metil-6- (1-metilbenzoimidazol-2-il) -2-propilbenzoimidazol-1-il]metil]fenil] benzoico o una sal del mismo como el otro ingrediente farmacéutico activo.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde una o más primeras unidades comprenden de 1 a 50% del ácido 2-[4-[[4-metil-6- (1-metilbenzoimidazol-2-il) -2-propil-benzoimidazol-1-il]metil]fenil] benzoico o una sal del mismo; 1 a 50% del aglutinante, 1 a 80% del diluyente soluble, y 1 a 12% del agente alcalinizante en peso con respecto al peso de dichas primeras unidades.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende al menos una primera unidad seleccionada de gránulos, pellets o núcleos de comprimidos que comprenden el ácido 2-[4-[[4-metil-6- (1metilbenzoimidazol-2-il) -2-propil-benzoimidazol-1-il]metil] fenil] benzoico o una sal del mismo, con un recubrimiento opcional aplicado a dicha unidad, en donde dicho recubrimiento comprende un polímero apropiado para el recubrimiento convencional con película; y

un recubrimiento que comprende la 6-cloro-3, 4-dihidro-2H-1, 2, 4-benzotiadiazina-7-sulfonamida-1, 1-dioxido aplicado sobre dicha primera unidad.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la primera unidad es un núcleo de comprimido.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación anterior que comprende una primera unidad que es un núcleo de comprimido que comprende de 1 a 40% del ácido 2-[4-[[4-metil-6- (1-metilbenzolmidazol-2-il) -2propil-benzoimidazol-1-il]metil]fenil] benzoico o una sal del mismo; 1 a 40% del aglutinante, 1 a 50% del diluyente soluble, y 1 a 10% del agente alcalinizante en peso con respecto al peso de la composición; y un recubrimiento que comprende de 10 al 40% de la 6-cloro-3, 4-dihidro-2H-1, 2, 4-benzotiadiazina-7-sulfonamida-1, 1-dioxido y de 10 a 40% de una sustancia con propiedades de estabilización de la suspensión, 20 a 60% de un aglutinante, 5 a 50% de plastificante y opcionalmente hasta 10% del agente acidificante en peso con respecto al peso del recubrimiento.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación anterior, en donde la sustancia con propiedades de estabilización de la suspensión es el dióxido de silicio coloidal, el aglutinante es la polivinilpirrolidona.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde un recubrimiento de separación que constituye de 0.1 a 10% en peso de la composición terminada se aplica sobre una

o más de dicha primera unidad.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación anterior, en donde el recubrimiento de separación comprende polímero acrílico y/o polietileno glicoles y/o polivinilpirrolidona y/o éteres de celulosa.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación anterior, en donde el recubrimiento de separación comprende un agente acidificante.

10. El uso de la polivinilpirrolidona en la fabricación de la composición farmacéutica que comprende el ácido 2-[4-[[4metil-6- (1-metilbenzoimidazol-2-il) -2-propil-benzoimidazol-1-il]metil]fenil] benzoico o una sal del mismo en una o más primeras unidades, seleccionadas de gránulos, pellets, aglomerados y comprimidos

y en recubrimiento 6-cloro-3, 4-dihidro-2H-1, 2, 4-benzotiadiazina-7-sulfonamida-1, 1-dioxido aplicado sobre dichas primeras unidades, caracterizado porque la polivinilpirrolidona se incorpora en dicho recubrimiento.

11. El uso de la polivinilpirrolidona de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la polivinilpirrolidona se incorpora en dicho recubrimiento en una proporción por encima de 0.5 en peso con la hidroclorotiazida.

12. Un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica, caracterizado porque se fabrican las primeras unidades que comprenden el ácido 2-[4-[[4-metil-6- (1-metilbenzoimidazol-2-il) -2-propil-benzoimidazol-1-il]metil]fenil] benzoico o su sal;

sobre esas unidades se aplica un recubrimiento de separación opcional; y se aplica a este, un recubrimiento que comprende la 6-cloro-3, 4-dihidro-2H-1, 2, 4-benzotiadiazina-7-sulfonamida-1, 1dioxido.

13. Un proceso para fabricar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende las siguientes etapas:

a) preparar un núcleo de comprimido que comprende el ácido 2-[4-[[4-metil-6- (1-metilbenzoimidazol-2-il) -2-propil10 benzoimidazol-1-il]metil]fenil] benzoico o su sal;

b) opcionalmente, aplicar a este un recubrimiento de separación;

c) aplicar un recubrimiento que comprende la 6-cloro-3, 4-dihidro-2H-1, 2, 4-benzotiadiazina-7-sulfonamida-1, 1dioxido.

14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12 o 13, en donde el procedimiento comprende la granulación húmeda de la mezcla que comprende en peso con respecto al peso del núcleo de comprimido de 5 al 33% del ácido 2-[4-[[4-metil-6- (1-metilbenzoimidazol-2-il) -2-propilbenzoimidazol-1-il]metil]fenil] benzoico o su sal; hasta 10% de un agente alcalinizante, de 4 a 20% del aglutinante, de 10 al 50% del diluyentes solubles, con líquido de granulación, y compresión del granulado así formado en el núcleo del comprimido.