PD-1, receptor para la B7-4 y su utilización.

Procedimiento para modular una respuesta inmunitaria que comprende poner en contacto in vitro una célula que expresa B7-4,

que es un ligando proteico para PD-1 que comprende la secuencia de aminoácidos representada en las figuras 3 o 4, o una proteína que presenta por lo menos un 50 % de identidad de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos de B7-4 de longitud completa representada en las figuras 3 o 4, o un inmunocito que expresa PD-1, que es el receptor para B7-4, con una sustancia seleccionada de entre el grupo que comprende B7-4, una proteína que comprende un dominio extracelular de B7-4, PD-1 y anticuerpos anti-B7-4, que modula la interacción de B7-4 con PD-1 para, de este modo, modular la respuesta inmunitaria.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2000/023347.

Solicitante: DANA-FARBER CANCER INSTITUTE, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 450 Brookline Avenue Boston, MA 02215 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: FREEMAN, GORDON, J., WOOD,CLIVE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/00 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
  • A61K38/17 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que provienen de animales; que provienen de humanos.
  • A61K39/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53).
  • A61K39/395 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61K45/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00.
  • A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
  • A61P1/16 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para el tratamiento de trastornos de la vesícula biliar o del hígado, p.ej.protectores hepáticos, colagogos, litolíticos.
  • A61P15/06 A61P […] › A61P 15/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos genitales o sexuales (para trastornos de las hormonas sexuales A61P 5/24 ); Anticonceptivos. › Antiabortivos; Inhibidores del parto.
  • A61P19/02 A61P […] › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
  • A61P21/04 A61P […] › A61P 21/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema muscular o neuromuscular. › para la miastenia grave.
  • A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • A61P25/28 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P3/10 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • A61P31/06 A61P […] › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › para la tuberculosis.
  • A61P31/12 A61P 31/00 […] › Antivirales.
  • A61P31/16 A61P 31/00 […] › para virus de la gripe o rinovirus.
  • A61P31/18 A61P 31/00 […] › para el VIH.
  • A61P31/20 A61P 31/00 […] › para los virus DNA.
  • A61P31/22 A61P 31/00 […] › para herpesvirus.
  • A61P33/06 A61P […] › A61P 33/00 Agentes antiparasitarios. › Contra la malaria.
  • A61P33/12 A61P 33/00 […] › Esquistosomicidas.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P37/02 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunomoduladores.
  • A61P37/04 A61P 37/00 […] › Inmunoestimulantes.
  • A61P37/06 A61P 37/00 […] › Inmunosupresores, p. ej. medicamentos para el tratamiento del rechazo en injertos.
  • A61P37/08 A61P 37/00 […] › Agentes antialérgicos (agentes antiasmáticos A61P 11/06; antialérgicos oftálmicos A61P 27/14).
  • A61P41/00 A61P […] › Medicamentos utilizados en cirugía, p. ej. auxiliares quirúrgicos para prevenir adherencias o para la sustitución del humor vítreo.
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas; p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
  • C07K14/705 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Receptores; Antígenos celulares de superficie; Determinantes celulares de superficie.
  • C07K16/28 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.
  • C12N15/09 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Tecnología del ADN recombinante.
  • C12N15/12 C12N 15/00 […] › Genes que codifican proteínas animales.
  • C12Q1/02 C12 […] › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen microorganismos vivos.
  • G01N33/15 SECCION G — FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › preparaciones medicinales.
  • G01N33/50 G01N 33/00 […] › Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre, de orina; Investigación o análisis por métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Investigación o análisis inmunológico (procedimientos de medida, de investigación o análisis diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto; procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q).
  • G01N33/566 G01N 33/00 […] › utilizando un soporte específico o proteínas receptoras como reactivos para la formación de uniones por ligando.

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Fragmento de la descripción:

PD-1, receptor para la B7-4 y su utilización.

Financiación pública

El trabajo descrito en la presente memoria recibió el soporte según Al 39671, Al 4469, CA 845 y Al 41584 otorgado por los Institutos Nacionales de Salud. Por lo tanto, el gobierno de los Estados Unidos puede gozar de ciertos derechos con respecto a la presente invención.

Solicitudes relacionadas

La presente reivindica prioridad con respecto a U.S.S.N. 6/15.39 presentada el 23 de agosto de 1999. La presente solicitud también reivindica prioridad con respecto a U.S.S.N. 6/164.897, presentada el 1 de noviembre 1999.

Antecedentes de la invención

Para que los linfocitos T respondan a las proteínas extrañas, las células que presentan antígenos (APC) deben proporcionar dos señales a los linfocitos T que se encuentran en reposo (Jenkins, M. and Schwartz, R. (1987) J. Exp. Med. 165:32-319; Mueller, D. L. et al. (199) J. Immunol. 144:371-379). La primera señal, que proporciona especificidad a la respuesta inmunitaria, se transduce mediante el receptor de los linfocitos T (TCR) tras el reconocimiento del péptido antigénico extraño presentado en relación con el complejo principal de histocompatibilidad (MHC). La segunda señal, denominada coestimulación, activa la multiplicación de los linfocitos T y estos se vuelven funcionales (Lenschow et al. (1996) Annu. Rev. Immunol. 14:233). La coestimulación no es específica del antígeno así como tampoco se ve limitada por el MHC y se considera que la proporciona una o más moléculas distintas de la superficie celular expresadas por las APC (Jenkins, M. K. et al. (1988) J. Immunol. 14:3324-333; Linsley, P. S. et al. (1991) J. Exp. Med. 173:721-73; Gimmi, C. D., etal. 1991 Proc. Nati. Acad. Sci. USA 88:6575-6579; Young, J. W. et al. (1992) J. Clin. Invest. 9:229-237; Koulova, L. et al. (1991) J. Exp. Med. 173:759-762; Reiser, H. et al. (1992) Proc. Nati. AcadSci. USA 89:271-275; van-Seventer, G. A. et al. (199) J. Immunol. 144:4579-4586; LaSalle, J. M. etal. (1991) J. Immunol. 147:774-8; Dustin, M. I. etal. (1989) J. Exp. Med. 169:53; Armitage, R. J. et al. (1992) Nature 357:8-82; Liu, Y. et al. (1992) J. Exp. Med. 175:437-445).

Las proteínas CD8 (B7-1) y CD86 (B7-2), expresadas en las APC, son moléculas coestimuladoras críticas (Freeman et al. (1991) J. Exp. Med. 174:625; Freeman et al. (1989) J. Immunol. 143:2714; Azuma et al. (1993) Nature 366:76; Freeman et al. (1993) Science 262:99). Parece ser que la B7-2 desempeña una función predominante durante las respuestas inmunitarias primarias mientras que la B7-1, que se regula por aumento posteriormente durante una respuesta inmunitaria, puede resultar importante en la prolongación de las respuestas primarias o secundarias de los linfocitos T coestimulando las respuestas de los linfocitos (Bluestone (1995) Immunity 2:555).

Un receptor al que se unen la B7-1 y la B7-2, el CD28, se expresa constitutivamente en los linfocitos T en reposo y aumenta durante la expresión tras su activación. Tras la señalización mediante el receptor del linfocito T, la ligación del CD28 y la transducción de una señal coestimuladora activa la multiplicación de los linfocitos T y la secreción de IL-2 (Linsley, P. S. et al. (1991) J. Exp. Med. 173:721-73; Gimmi, C. D. et al. (1991) Proc. Nati. Acad Sci. USA 88:6575-6579; June, C. H. et al. (199) Immunol. Today. 11:211-6; Harding, F. A. et al. (1992) Nature 356:67-69). Un segundo receptor, denominado CTLA4 (CD152) es homólogo al CD28 pero no se expresa en los linfocitos T en reposo y aparece tras la activación de los linfocitos T (Brunet, J. F. et al. (1987) Nature 328:267-27). Parece ser que el CTLA4 resulta crítico en la regulación negativa de las respuestas de los linfocitos T (Waterhouse et al. (1995) Science 27:985). Se ha descubierto que el bloqueo del CTLA4 elimina las señales inhibidoras, mientras que se ha descubierto que la agregación del CTLA4 proporciona señales inhibidoras que regulan por disminución las respuestas de los linfocitos T (Allison and Krummel (1995) Science 27:932). Las moléculas B7 presentan una afinidad superior hacia el CTLA4 que hacia el CD28 (Linsley, P. S. et al. (1991) J. Exp. Med. 174:561-569) y se ha descubierto que B7-1 y B7-2 se unen a regiones distintas de la molécula CTLA4 y presentan unas cinéticas distintas de unión a CTLA4 (Linsley et al. (1994) Immunity 1:793). Se ha identificado una nueva molécula, ICOS, relacionada con el CD28 y el CTLA4 y parece ser importante en la producción de IL-1 (Hutloff et al. (1999) Nature 397:263; WO 98/38216 ), al igual que su ligando, que es un nuevo miembro de la familia B7 (Aicher A. et al. (2) J. Immunol. 164:4689-96; Mages H.W. et al. (2) Eur. J. Immunol. 3:14-7; Brodie D. et al. (2) Curr. Biol. 1:333-6; Ling V. et al. (2) J. Immunol. 164:1653-7; YoshinagaS.K. et al. (1999) Nature 42:827-32). Si los linfocitos T se estimulan únicamente mediante el receptor de linfocitos T, sin recibir una señal coestimuladora adicional, se convierten en linfocitos que no responden, anérgicos o mueren, produciéndose una regulación por disminución de la respuesta inmunitaria.

Se ha demostrado la importancia de la vía coestimuladora B7:CD28/CTLA4 in vitro y en diversos sistemas de modelo in vivo. El bloqueo de dicha vía coestlmuladora tiene como resultado el desarrollo de tolerancia al antígeno en sistemas con murinos y seres humanos (Harding, F. A. et al. (1992) Nature 356:67-69; Lenschow, D. J. et al. (1992) Science 257:789-792; Turka, L. A. et al. (1992) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 89:1112-1115; Gimmi, C. D. et al. (1993) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 9:6586-659; Boussiotis, V. et al. (1993) J. Exp. Med. 178:1753-1763). En cambio, la expresión de B7 mediante las células tumorales murinas negativas a la B7 activa la inmunidad específica en la que intervienen los linfocitos T junto con el rechazo tumoral y una protección de larga duración a la provocación tumoral (Chen, L. et al. (1992) Cell 71:193-112; Townsend, S. E. and Allison, J. P. (1993) Science 259:368-37; Baskar, S. et al. (1993) Proc. Nati. Acad. Sci. 9:5687-569.). Por lo tanto, la manipulación de las vías coestimuladoras ofrece un gran potencial para estimular o suprimir las respuestas inmunltarias en los seres humanos.

La patente US n.° 5.698.52 da a conocer unas composiciones que contienen PD-1 y/o anticuerpos contra PD-1, y la utilización de las mismas para deprimir o acelerar las funciones ¡nmunitarias. Ishida et al (EMBOJournal, vol 11, nu 11, pp 3887 - 3895, 1992) describe cómo los factores proapoptósicos pueden modular la expresión génica del PD-1 en las células.

Resumen de la invención

La presente invención es tal como se define en las reivindicaciones. La presente invención se basa, por lo menos en parte, en el descubrimiento de que el PD-1 es un receptor de moléculas B7-4 expresadas en células que presentan antígenos. El PD-1 transmite una señal negativa a los inmunocitos, similar al CTLA4. Las moléculas B7-4 se expresan en la superficie de las células que presentan antígenos y proporcionan una señal coestlmuladora a los inmunocitos y pueden transmitir señales reguladoras por disminución a los inmunocitos, en función de la molécula a la que se unen. Por lo tanto, la modulación de PD-1, B7-4, y/o la interacción entre B7-4 y PD-1 tiene como resultado la modulación de la respuesta ¡nmunltarla.

Por consiguiente, en un aspecto, la presente memoria proporciona un método para modular una respuesta inmunitaria que comprende poner en contacto una inmunocito con un agente que module la señalización mediante el PD-1 para, de este modo, modular la respuesta inmunitaria.

En una forma de realización, la respuesta inmunitaria se regula por disminución.

En una forma de realización, se selecciona el inmunocito de entre el grupo que comprende: un llnfoclto T, un linfocito B y un mielocito.

En una forma de realización, se provoca anergia en el inmunocito.

En una forma de realización, el método comprende además poner en contacto el inmunocito con un agente adicional

que regula por disminución una respuesta inmunitaria.

En una forma de realización, la respuesta inmunitaria se regula por aumento.

En una forma de realización, se inhibe la señalización mediante el PD-1 utilizando un agente seleccionado de entre

el grupo que comprende: una forma no activadora de la B7-4, un anticuerpo que reconoce la B7-4 y una forma soluble de PD-1.

En una forma de realización, la etapa de puesta en contacto se produce in vivo. En otra forma de realización, la etapa de puesta contacto se produce in vitro.

En un aspecto adicional, la presente memoria se refiere a un método para modular la interacción de la B7-4 con un receptor Inhibidor en un inmunocito que comprende poner en contacto... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para modular una respuesta inmunitaria que comprende poner en contacto in vitro una célula que expresa B7-4, que es un ligando proteico para PD-1 que comprende la secuencia de aminoácidos representada en las figuras 3 o 4, o una proteína que presenta por lo menos un 5 % de Identidad de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos de B7-4 de longitud completa representada en las figuras 3 o 4, o un ¡nmunocito que expresa PD-1, que es el receptor para B7-4, con una sustancia seleccionada de entre el grupo que comprende B7-4, una proteína que comprende un dominio extracelular de B7-4, PD-1 y anticuerpos antl-B7-4, que modula la Interacción de B7-4 con PD-1 para, de este modo, modular la respuesta inmunitaria.

2. Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de una sustancia seleccionada de entre el grupo que consiste en: B7-4, que es un ligando proteico para PD-1 que comprende la secuencia de aminoácidos representada en las figuras 3 o 4, o una proteína que presenta por lo menos un 5 % de identidad de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos de B7-4 de longitud completa representada en las figuras 3 o 4, PD-1, que es el receptor para B7-4, y anticuerpos antl-B7-4, para la preparación de una composición farmacéutica destinada a modular una respuesta Inmunitaria, en el que la sustancia modula la interacción de B7-4 con PD-1 para modular, de este modo, la respuesta Inmunitaria al entrar en contacto con una célula que expresa B7-4 o un inmunocito que expresa PD-1.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 o uso según la reivindicación 2, en el que la respuesta inmunitaria se regula por disminución.

4. Procedimiento según la reivindicación 1 o uso según la reivindicación 2, en el que se estimula la señalización mediante PD-1 utilizando B7-4.

5. Procedimiento según la reivindicación 1 o uso según la reivindicación 2, en el que el inmunocito se selecciona de entre el grupo que consiste en: un linfocito T, un linfocito B y un mielocito.

6. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que se provoca anergia en el ¡nmunocito.

7. Procedimiento según la reivindicación 1 o uso según la reivindicación 2, en el que la respuesta inmunitaria se regulada por aumento.

8. Procedimiento según la reivindicación 1 o uso según la reivindicación 2, en el que se inhibe la señalización mediante PD-1 utilizando una sustancia seleccionada de entre el grupo que consiste en: una forma soluble de B7-4, un anticuerpo que reconoce B7-4 y una forma soluble de PD-1.

9. Vacuna que comprende un antígeno patogénico y una sustancia seleccionada de entre el grupo que consiste en B7-4, que es un ligando proteico para PD-1 que comprende la secuencia de aminoácidos representada en las figuras 3 o 4 o una proteína que presenta por los menos un 5 % identidad de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos de B7-4 de longitud completa representada en las figuras 3 o 4, una proteína que comprende un dominio extracelular de B7-4, PD-1, que es el receptor para la molécula B7-4, y anticuerpos anti- B7-4, que inhibe la interacción entre B7-4 y PD-1.

1. Uso de una sustancia seleccionada de entre el grupo que consiste en B7-4, que es un ligando proteico para PD-1 que comprende la secuencia de aminoácidos representada en las figuras 3 o 4 o una proteína que presenta por lo menos un 5 % identidad de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos de B7-4 de longitud completa representada en las figuras 3 o 4, una proteína que comprende un dominio extracelular de B7-4, PD- 1, que es el receptor para la molécula B7-4, y anticuerpos anti-B7-4, que inhibe la interacción entre PD-1 y B7-4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un paciente que presenta una enfermedad que se beneficiaría de la regulación por aumento de una respuesta inmunitaria, seleccionándose dicha enfermedad de entre el grupo que consiste en un tumor, un trastorno neurológico o una inmunodepresión.

11. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha sustancia comprende una forma soluble de PD-1 o B7-4.

12. Uso de una sustancia seleccionada de entre el grupo que consiste en: formas solubles de B7-4, que es un ligando proteico para PD-1 que comprende la secuencia de aminoácidos representada en las figuras 3 o 4 o una proteína que presenta por lo menos un 5 % identidad de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos de B7-4 de longitud completa representada en las figuras 3 o 4, PD-1, que es el receptor para la molécula B7-4, y anticuerpos anti-B7-4, que estimula la señalización en la que interviene la B7-4 mediante el PD-1 en un inmunocito de un paciente, para la preparación de una composición farmacéutica destinada a tratar dicho paciente que presenta una enfermedad que se beneficiaría de la regulación por disminución de una respuesta

inmunitaria, seleccionándose dicha enfermedad de entre el grupo que consiste en un trasplante, una alergia o un trastorno autolnmunitario.

13. Procedimiento para identificar un compuesto que presenta la capacidad de modular la actividad de B7-4, que es un ligando para la proteína PD-1 que comprende la secuencia de aminoácidos representada en las figuras 3 o 4 o una proteína que presenta por lo menos un 5 % de identidad de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos de B7-4 de longitud completa representada en las figura 3 o 4, o la actividad de PD-1 modulando la interacción entre B7-4 y PD-1, que comprende, en una prueba basada en células

- poner en contacto una célula que expresa B7-4 con el compuesto de prueba y determinar la capacidad de PD-1 para unirse con la célula que expresa B7-4

- o poner en contacto una célula que expresa PD-1 con el compuesto de prueba y determinar la capacidad de B7-4 para unirse con la célula que expresa PD-1.

14. Procedimiento para Identificar un compuesto que presenta la capacidad de modular la actividad de B7-4, que es un ligando para la proteína PD-1 que comprende la secuencia de aminoácidos representada en las figuras 3 o 4 o una proteína que presenta por lo menos un 5 % de identidad de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos de B7-4 de longitud completa representada en las figura 3 o 4, o la actividad de PD-1 modulando la interacción entre B7-4 y PD-1, que comprende, en una prueba sin células

- poner en contacto B7-4 con el compuesto de prueba y determinar la capacidad de PD-1 para unirse con B7-4

- o poner en contacto PD-1 con el compuesto de prueba y determinar la capacidad de B7-4 para unirse con PD-1.

15. Procedimiento o uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 u 11, en el que la forma soluble de B7-4 es un polipéptido que comprende un dominio extracelular de una proteína que comprende la secuencia de aminoácidos representada en las figuras 3 o 4 o una proteína que presenta por lo menos un 5 % de Identidad de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos de B7-4 de longitud completa representada en las figuras 3 o 4.

16. Procedimiento, uso o vacuna según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en los que B7-4 es una proteína que presenta por lo menos un 6 %, por lo menos un 7 %, por lo menos un 8 %, por lo menos un 9 %, por lo menos un 95 % o un 1 % de identidad de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos de B7-4 de longitud completa representada en las figuras 3 o 4.


 

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