Inhibidores de miristato de moléculas pequeñas de Bcr-abl y métodos de uso.

Un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo:

**Fórmula**

en donde

cada uno de X1, X2 o X3 es independientemente NR1, CR1, C(O), O o S;

cada R1 se selecciona independientemente de H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo C6-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, un aralquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un (CH2)nheterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)narilo C6-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)nheteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)ncicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, aminoalquilo C1-6, halógeno, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx, -(CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx; - C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(NR)Rx, -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -ORx, -NRxRx, nitro, ciano, o está ausente;

cada Rx, para cada aparición, es independientemente H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo C6-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6; NHNHR2, o C(NH)NH2;

R2 es H o alquilo C1-6;

Y es H, OH, NH2, o CH3;

m es 1; y

cada n es independientemente 0, 1 o 2;

y en donde la frase opcionalmente sustituido se refiere a una sustitución opcional de un átomo de hidrógeno en un resto con uno o más sustituyentes, que pueden ser el mismo o diferentes, cada uno reemplazando independientemente el átomo de hidrógeno en el resto con un sustituyente seleccionado de: halógeno, hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, diarilamino, alquilarilamino, ciano, nitro, mercapto, tio, imino, formilo, carbamido, carbamilo, carboxilo, tioureido, tiocianato, sulfoamido, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, alquilo, alquenilo, 30 alcoxi, mercaptoalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, en donde alquilo, alquenilo, alquiloxi, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, son heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxilo, amino, mercapto, ciano, nitro, oxo (=O), tioxo (=S) e imino (=NR);

en donde el compuesto de fórmula I es:

a) un compuesto de fórmula II:**Fórmula**

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde

R1 se selecciona de un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, un aralquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un (CH2)nheterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, (CH2)narilo C6-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)nheteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)ncicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx, - C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(NR)Rx, halógeno, -S(O)Rx, o -S(O)2Rx;

Rx, para cada aparición, es independientemente H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo C6- 50 12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido o haloalquilo C1-6; y

cada n es independientemente 0, 1 o 2; o

b) un compuesto de fórmula III:**Fórmula**

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1 se selecciona de H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo C6-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, un aralquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un (CH2)nheterocicloalquilo C3- 12 opcionalmente sustituido, un (CH2)narilo C6-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)nheteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)ncicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(NR)Rx, halógeno, -S(O)Rx, o -S(O)2Rx;

Rx, para cada aparición, es independientemente H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo C6- 12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido o haloalquilo C1-6; y

cada n es independientemente 0, 1 o 2; o

c) un compuesto de fórmula IV:**Fórmula**

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde

cada R1 se selecciona independientemente de H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo C6-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, un aralquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un (CH2)nheterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)narilo C6-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)nheteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)ncicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(NR)Rx, halógeno, -S(O)Rx, - S(O)2Rx o está ausente;

Rx, para cada aparición, es independientemente H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo C6- 12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido o haloalquilo C1-6; y

cada n es independientemente 0, 1 o 2; o

d) un compuesto de fórmula V:**Fórmula**

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde

R1 se selecciona independientemente de H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo C6-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)nheterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, -C(O)Rx, -ORx, -SRx, -NRxRx, nitro, ciano, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx o (CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx;

Rx, para cada aparición, es independientemente 5 H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo C6- 12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, NHNHR2, o C(NH)NH2; R1' se selecciona de H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo C6-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, un aralquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un (CH2)nheterocicloalquilo C3- 12 opcionalmente sustituido, un (CH2)narilo C6-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)nheteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)ncicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, (CH2)nC(O)Ry, (CH2)nC(O)ORy, (CH2)nC(O)NRyRy, -C(O)Ry, -C(S)Ry, -C(NR)Ry, halógeno, -S(O)Ry o -S(O)2Ry;

Ry, para cada aparición, es independientemente, H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo C6-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido o haloalquilo C1-6;

cada n es independientemente 0, 1 o 2;

y R2 es H o alquilo C1-4; o

e) un compuesto de fórmula VIII:**Fórmula**

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1 se selecciona de H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo C6-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, un aralquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un (CH2)nheterocicloalquilo C3- 12 opcionalmente sustituido, un (CH2)narilo C6-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)n heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)ncicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(NR)Rx, halógeno, -S(O)Rx o -S(O)2Rx; Rx, para cada aparición, es independientemente, H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo C6- 12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, o haloalquilo C1-6; y cada n es independientemente 0, 1 o 2; y

en donde un "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo de sistema de anillo monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 7-12 miembros que tiene al menos un anillo saturado, o un hidrocarburo de sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 7-12 que tiene al menos un anillo no aromático, en donde el anillo aromático tiene algún grado de insaturación;

un "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 o tricíclico de 11- 12 miembros que tiene 1-4 heteroátomos del anillo si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N, o S, y siendo el resto de átomos del anillo carbono (con átomos de hidrógeno apropiados a menos que se indique de otra manera), en donde al menos un anillo en el sistema de anillo es aromático; y

un "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 7- 12 miembros o tricíclico de 10-12 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N, S, B, P y Si, preferentemente O, N y S, en donde el sistema de anillo no aromático está completamente saturado; o un sistema de anillo no aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 7-12 miembros o tricíclico de 10-12 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N, S, B, P o Si, en donde el sistema de anillo no aromático tiene algún grado de insaturación.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E16197611.

Solicitante: DANA-FARBER CANCER INSTITUTE, INC..

Inventor/es: CHANG, JAE WON, GRAY,NATHANAEL S, OKRAM,BARUN, ZHANG,JIANMING, DENG,XIANMING.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/517 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina.
  • A61K31/519 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
  • A61K31/52 A61K 31/00 […] › Purinas, p. ej. adenina.
  • A61K31/5377 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
  • A61K31/7076 A61K 31/00 […] › conteniendo purinas, p. ej. adenosina, ácido adenílico.
  • A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
  • C07D239/42 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Un átomo de nitrógeno (radicales nitro C07D 239/30).
  • C07D239/94 C07D 239/00 […] › Atomos de nitrógeno.
  • C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D403/06 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/04 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D473/34 C07D […] › C07D 473/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de purina. › unido en posición 6, p. ej. adenina.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D495/04 C07D […] › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.
  • C07H19/16 C07 […] › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 19/00 Compuestos que contienen un heterociclo que comparten un heteroátomo del ciclo con un radical sacárido; Nucleósidos; Mononucleótidos; Sus anhidro-derivados. › Radicales de purina.

PDF original: ES-2734288_T3.pdf

 

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