Inhibidores de la proteasa de HCV.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que

cada uno de R1 y R2,

independientemente, es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo;

U es -O-, -NH-, -NH(CO)-, -NHSO-, o -NHSO2-;

W es -(CH2)m-, -NH(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -O(CH2)n-, -(CH2)nO-, -S(CH2)n-, -(CH2)nS-, -SO-, -SO(CH2)n-, -(CH2)nSO-, - SO2(CH2)n-, o -(CH2)nSO2-, y m es 1, 2, o 3, y n es 0, 1, o 2;

X is -O-;

Y es**Fórmula**

o

**Fórmula**

en las que cada uno de V y T, independientemente, es -CH- o -N-; R es H, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo; y cada uno de A1 y A2, independientemente, es cicloalquilo C4-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, arilo, o heteroarilo; o está opcionalmente condensado con otro cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1- 6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo; y

Z es -C(O), -OC(O)-, -NR'C(O)-, -OC(S)-, -NR'-C(S)-, o -OC(NH)-; en los que R' es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo.

Inhibidores de la proteasa de HCV

Antecedentes El virus de la hepatitis C (HCV) , un virus de ARN monocatenario de hebra- (+) , es el principal agente causal de la mayoría de los casos de hepatitis no A, no B. La infección por HCV es un problema urgente para la salud humana. Véase, por ejemplo, el documento WO 05/007681; documento WO 89/04669; documento EP 381216; Alberti et al.,

J. Hepatology, 31 (supl. 1) , 17-24 (1999) ; Alter, J., Hepatology, 31 (supl. 1) , 88-91 (1999) ; y Lavanchy, J. Viral Hepatitis, 6, 35-47 (1999) .

La hepatitis provocada por una infección por HCV es difícil de tratar, puesto que el virus puede mutar con rapidez y escapar a la respuesta inmunológica natural. Las únicas terapias anti-HCV disponibles en la actualidad son el interferón-α, la combinación de interferón-α/ribavirina, y el interferón-α pegilado. Sin embargo, las tasas de respuesta sostenida para el interferón-α o para la combinación de interferón-α/ribavirina han demostrado ser <50%, y los pacientes sufren mucho por los efectos secundarios de estos agentes terapéuticos. Véase, por ejemplo, Walker, DDT, 4, 518-529 (1999) ; Weiland, FEMS Microbial. Rev., 14, 279-288 (1994) ; y el documento WO 02/18369. Por tanto, sigue siendo necesario desarrollar fármacos terapéuticos más eficaces y que se toleren mejor.

Una proteasa de HCV necesaria para la replicación vírica contiene aproximadamente 3000 aminoácidos. Incluye una proteína de la nucleocápsida (C) , proteínas de la envuelta (E1 y E2) , y varias proteínas no estructurales (NS2, NS3, NS4a, NS5a y NS5b) .

La proteína NS3 posee actividad serina proteasa y se considera fundamental para la replicación y la infectividad vírica. El carácter fundamental de la NS3 proteasa se ha inferido del hecho de que unas mutaciones en la NS3 proteasa del virus de la fiebre amarilla disminuyeron la infectividad vírica. Véase, por ejemplo, Chamber et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 8898-8902 (1990) . También se ha demostrado que unas mutaciones en el sitio activo de la NS3 proteasa de HCV inhiben completamente la infección por HCV en un modelo de chimpancé. Véase, por ejemplo, Rice et al., J. Virol., 74 (4) , 2046-2051 (2000) . Además, se ha descubierto que la NS3 proteasa de HCV facilita la proteolisis en las zonas de unión de NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a, NS5a/NS5b y que, por tanto, son responsables de generar cuatro proteínas víricas durante la replicación vírica. Véase, por ejemplo, el documento US 2003/0207861. Por consiguiente, la enzima NS3 proteasa de HCV es una diana atractiva para tratar la infección por HCV. Pueden encontrarse inhibidores de la NS3 proteasa de HCV en los documentos in WO 02/18369, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 99/64442, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/50230, WO 98/46630, WO 98/17679, WO 97/43310, US 5.990.276, Dunsdon et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 10, 1571-1579 (2000) ; Llinas-Brunet et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 10, 2267-2270 (2000) ; y S. LaPlante et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 10, 2271-2274 (2000) .

Se ha indicado que ciertos compuestos macrocíclicos poseen actividad inhibidora de HCV. Por ejemplo, se han sintetizado inhibidores de la proteasa de HCV de arilalcoxilo. Véase la solicitud de patente internacional WO 2008022006. También se ha descubierto que ciertos compuestos de isoquinolina macrocíclicos inhiben al HCV. Véanse las solicitudes de patentes internacional WO 2004094452 y WO 2003053349.

Sumario Esta invención se basa en el descubrimiento inesperado de que ciertos compuestos macrocíclicos son eficaces para inhibir la actividad NS3 de HCV y los niveles de ARN de HCV.

En un aspecto, esta invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) :

Fórmula (I)

en la que cada uno de R1 y R2, independientemente, es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo; U es -O-, -NH-, -NH (CO) -, -NHSO-, o -NHSO2-; W es - (CH2) m-, -NH (CH2) n-, - (CH2) nNH-, -O (CH2) n, - (CH2) nO-, -S (CH2) n-, - (CH2) nS-, -SO-, -SO (CH2) n-, - (CH2) nSO-, -SO2 (CH2) n-, o - (CH2) nSO2-, y m es 1, 2, o 3, y n es 0, 1, o2; Xis -O-; Yes

o en las que cada uno de V y T, independientemente, es -CH-o -N-; R es H, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo; y cada uno de A1 y A2, independientemente, es cicloalquilo C4-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, o heteroarilo; o está opcionalmente condensado con otro cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C16, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo; y Z es -C (O) , -OC (O) -, NR'C (O) -, -OC (S) -, -NR'-C (S) -, o -OC (NH) -; en los que R' es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo. Por supuesto, los grupos asignados a las variables U, W, X, y Z son bivalentes. Cada uno de los grupos se presenta arriba en la misma orientación en la que se presenta la variable a la cual están asignados. Por ejemplo, el grupo -NHSO-asignado a la variable U, que, tal como se muestra en la fórmula, está interpuesto entre C=O y R1: el átomo de N en este -NHSO-está unido a C=O, y el átomo de S está unido a R1.

Con respecto a la fórmula (I) , un subconjunto de los compuestos descritos anteriormente son los que presentan una de las siguientes características: R1 es ciclopropilo; R2 es alquilo C1-5 o cicloalquilo C3-8; W es -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, o -SOCH2-; U es -NHSO2-; Z es -OC (O) -; X es O; e Y es en las que cada uno de Ri, Rii, Riii, Riv, Rv, Rvi, Rvii, y Rviii es, independientemente, H, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo.

El término “alquilo” se refiere a un resto hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, tal como -CH3 o -CH (CH3) 2. El término “alcoxi” se refiere a un radical -O- (alquilo C1-6) . El término "alquenilo" se refiere a un resto hidrocarbonato lineal o ramificado que contiene al menos un doble enlace, tal como -CH=CH-CH3. El término "alquinilo" se refiere a un resto hidrocarbonado lineal o ramificado que contiene al menos un triple enlace, tal como -C≡C-CH3. El término “cicloalquilo” se refiere a un resto hidrocarbonado saturado cíclico, tal como ciclohexilo. El término “cicloalquenilo” se refiere a un resto hidrocarbonato no aromático cíclico que contiene al menos un doble enlace, tal como ciclohexenilo. El término “heterocicloalquilo” se refiere a un resto saturado cíclico que tiene al menos un heteroátomo en el anillo (por ejemplo, N, O o S) , tal como 4-tetrahidropiranilo. El término “heterocicloalquenilo” se refiere a un resto no aromático cíclico que tiene al menos un heteroátomo en el anillo (por ejemplo, N, O o S) , y al menos un doble enlace en el anillo, tal como piranilo. El término “arilo” se refiere a un resto hidrocarbonado que tiene uno o más anillos aromáticos. Los ejemplos de restos arilo incluyen fenilo (Ph) , fenilleno, naftilo, naftileno, pirenilo, antrilo y fenantrilo. El término “heteroarilo” se refiere a un resto que tiene uno o más anillos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo (por ejemplo, N, O o S) . Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen furilo, furileno, fluorenilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo e indolilo. El término "amino" se refiere a un radical -NH2, -NH- (alquilo C1-6) , o -N (alquilo C1-6) 2.

Los alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, y heteroarilo mencionados en la presente incluyen restos sustituidos y no sustituidos, a menos que se especifique lo contrario. Los posibles sustituyentes sobre cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, y heteroarilo incluyen, pero no se limitan a alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C20, cicloalquenilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, heterocicloalquenilo C1-C20, alcoxi C1-C10, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, amino, alquilamino C1-C10, dialquilamino C1-C20, arilamino, diarilamino, alquilsulfonamino C1-C10, arilsulfonamino, alquilimino C1-C10, arilimino, alquilsulfonimino C1-C10, arilsulfonimino, hidroxilo, halógeno, tio,

1. Un compuesto de fórmula (I) :

Fórmula (I) en la que

cada uno de R1 y R2, independientemente, es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo; U es -O-, -NH-, -NH (CO) -, -NHSO-, o -NHSO2-; W es - (CH2) m-, -NH (CH2) n-, - (CH2) nNH-, -O (CH2) n-, - (CH2) nO-, -S (CH2) n-, - (CH2) nS-, -SO-, -SO (CH2) n-, - (CH2) nSO-,

SO2 (CH2) n-, o - (CH2) nSO2-, y m es 1, 2, o 3, y n es 0, 1, o 2; 10 Xis-O-; Y es o en las que cada uno de V y T, independientemente, es -CH-o -N-; R es H, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo; y cada uno de A1 y A2, independientemente, es cicloalquilo C4-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C26, arilo, o heteroarilo; o está opcionalmente condensado con otro cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C16, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo; y

Z es -C (O) , -OC (O) -, -NR'C (O) -, -OC (S) -, -NR'-C (S) -, o -OC (NH) -; en los que R' es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que W es -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, o -SOCH2-.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es

en el que cada uno de Ri, Rii, Riii, Riv, Rv, Rvi, Rvii, y Rviii es, independientemente, H, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, amino, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C1-10, arilo, o heteroarilo; y T es como se define en la reivindicación 1.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que W es -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, o -SOCH2-, X es O, Z es -OC (O) 5 , y en el que U es opcionalmente -NHSO2-.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que U es -NHSO2-, R1 es ciclopropilo, y R2 es opcionalmente alquilo C15 o cicloalquilo C3-8.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es O, Z es -OC (O) -, U es -NHSO2-, R1 es ciclopropilo, y R2 es alquilo C1-5 o cicloalquilo C3-8.

1.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la estereoquímica que aparece a continuación:

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es uno de los siguientes compuestos:

9. Una composición farmacéutica que comprende un agente antivírico que tiene la fórmula indicada en la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y que opcionalmente comprende también un agente inmunomodulador, otro agente antivírico, o un inhibidor de la NS5B polimerasa, NS5A, NS4B, o p7.

10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 u 8, para su uso para tratar una infección por el virus de la hepatitis C.