Inhibidores de bromodominios y usos de los mismos.

Compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que:

R5a se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alcoxi;

R5b se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alquilo;

RC se selecciona entre fenilo, heteroarilo, y heterociclilo saturado, en el que el grupo representado por RC está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, - CN, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, haloalquilo y carbamilo; y

R' se selecciona entre hidrógeno, alquilo y alcoxialquilo.

Inhibidores de bromodominios y usos de los mismos

[0001] La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de una o más proteínas que contienen bromodominios.

ANTECEDENTES

[0002] Empaquetar los 3.000 millones de nucleótidos del genoma humano en el núcleo de una célula requiere una enorme compactación. Para lograr esta proeza, el ADN de nuestros cromosomas está enrollado alrededor de bobinas de proteínas llamadas histonas, formando polímeros de proteína/ADN repetidos densos conocidos como cromatina: el molde que define la regulación gènica. Lejos de servir como simples módulos de empaquetamiento, los moldes de cromatina forman la base de un conjunto de mecanismos de control gènico recientemente apreciados y fundamentalmente importantes llamados regulación epigenética. Al conferir un amplio intervalo de modificaciones químicas a histonas y ADN, los reguladores epigenéticos modulan la estructura, función y accesibilidad de nuestro genoma, ejerciendo así un enorme impacto sobre la expresión gènica. Se han identificado recientemente cientos de efectos epigenéticos, muchos de los cuales son proteínas de unión a cromatina o enzimas modificadoras de cromatina. De forma significativa, un número creciente de estas proteínas se han asociado a una variedad de trastornos tales como trastornos neurodegenerativos, enfermedades metabólicas, inflamación y cáncer. Por tanto, los agentes terapéuticos altamente selectivos dirigidos contra esta clase emergente de proteínas reguladoras génicas prometen nuevos enfoques para el tratamiento de enfermedades humanas.

CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN

[0003] La invención se define en las reivindicaciones. Aquellos aspectos/casos de la presente divulgación que constituyen la definición se definen por las reivindicaciones.

[0004] En un caso, la divulgación proporciona un compuesto de fórmula I:

(Rs)

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

XesOoN;

Y es O o N; en la que al menos uno de X o Y es O;

Ri es H, alquilo, alquenilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arito, heteroarilo, halógeno, CN, ORA, NRARB, N(RA)S(0)qRARB, N(RA)C(0)RB, N(RA)C(0)NRARB, N(RA)C(0)0RA, N(RA)C(S)NRARB, S(0)qRA, C(0)RA, C(0)0RA, 0C(0)RA o C(0)NRARB;

cada RA es independientemente alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; arito opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclo opcionalmente sustituido; carbociclo opcionalmente sustituido o hidrógeno;

cada RF¡c es independientemente alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclo opcionalmente sustituido; carbociclo opcionalmente sustituido o hidrógeno: o

RA y RB, junto con los átomos a los que está unido cada uno, pueden formar un heterocicloalquilo o heteroarilo; estando cada uno de los cuales opclonalmente sustituido;

El anillo A es clcloalqullo, arllo, heterocicloalquilo o heteroarilo;

Re es alquilo, alquenllo, alqulnllo, clcloalqullo, arllo, heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-5 R4 opclonalmente sustituidos, y cuando L1 es distinto de un enlace covalente, Re se selecciona adicionalmente de H;

R2 y R3 son cada uno Independientemente H, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alqulnllo opclonalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, clcloalqullo opclonalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, - OR, -SR, -CN, -N(R')(R"), -C(0)R, -C(S)R, -CO2R, -C(0)N(R')(R"), -C(0)SR, -C(0)C(0)R, -C(0)CH2Ü(0)R, - C(S)N(R')(R"), -C(S)OR, -S(0)R, -SO2R, -S02N(R')(R"), -N(R')C(0)R, -N(R')C(0)N(R')(R"), -N(R')C(S)N(R')(R"), - N(R')S02R, -N(R')S02N(R')(R"), -N(R')N(R')(R"), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R"), -C=NN(R')(R"), -C=NOR, -

C(=N(R'))N(R')(R"), -OC(0)R, -OC(0)N(R')(R"), o -(ChhjpRx; o

R2 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo espirocondensado saturado o insaturado de 3-7 miembros opclonalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre;

cada Rx es Independientemente halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opclonalmente sustituido, arllo opclonalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opclonalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -OR, -SR, -CN, -N(R')(R"), - C(0)R, -C(S)R, -CO2R, -C(0)N(R')(R"), -C(0)SR, -C(0)C(0)R, -C(0)CH2C(0)R, -C(S)N(R')(R"), -C(S)OR, -S(0)R, - SO2R, -S02N(R')(R"), -N(R')C(0)R, -N(R')C(0)N(R')(R"), -N(R')C(S)N(R')(R"), -N(R')S02R, -N(R')S02N(R')(R"), - N(R')N(R')(R"), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R"), -C=NN(R')(R"), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R"), -0C(0)R, -0C(0)N(R')(R");

es un enlace covalente o una cadena hidrocarbonada C1-6 divalente opcionalmente sustituida en la que una o dos unidades de metlleno se reemplazan opcionalmente por -NR'-, -N(R')C(0)-, -C(0)N(R')-, -N(R')SO-, -S02N(R')-, -O-, - C(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -S-, -SO- o -SO2-;

Cada R es Independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opclonalmente sustituido, arllo opclonalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opclonalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;

cada R' es independientemente -R, -C(0)R, -C(S)R, -CO2R, -C(0)N(R)2, -C(S)N(R)2, -S(0)R, -SO2R, -S02N(R)2, o se toman conjuntamente dos grupos R en el mismo nitrógeno junto con sus átomos intermedios formando un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo opclonalmente sustituido;

cada R" es Independientemente -R, -C(0)R, -C(S)R, -CO2R, -C(0)N(R)2, -C(S)N(R)2, -S(0)R, -SO2R, -S02N(R)2, o se toman conjuntamente dos grupos R en el mismo nitrógeno junto con sus átomos intermedios formando un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo opclonalmente sustituido; o

R' y R", junto con los átomos a los que está unido cada uno, pueden formar un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opclonalmente sustituido;

cada R4 es Independientemente alquilo opclonalmente sustituido, alquenllo opclonalmente sustituido, alquinilo opclonalmente sustituido, arllo opclonalmente sustituido, aralquilo opclonalmente sustituido, clcloalqullo opcionalmente sustituido, heteroarilo opclonalmente sustituido o heterocicloalquilo opclonalmente sustituido, -OR, -SR, -N(R')(R"), -CN, - NO2, -C(0)R, -C(S)R, -CO2R, -C(0)N(R')(R"), -C(0)SR, -C(0)C(0)R, -C(0)CH2C(0)R, -C(S)N(R')(R"), -C(S)OR, -S(0)R, -SO2R, -S02N(R')(R"), -N(R')C(0)R, -N(R')C(0)N(R')(R"), -N(R')C(S)N(R')(R"), -N(R')S02R, -N(R')S02N(R')(R"), - N(R')N(R')(R"),

-N(R')C(=N(R'))N(R')(R"), -C=NN(R')(R"), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R"), -OC(0)R o -OC(0)N(R')(R");

cada Rs es Independientemente -R, halógeno, -OR, -SR, -N(R')(R"), -CN, -NO2, -C(0)R, -C(S)R, -CO2R, -C(0)N(R')(R"),

-C(0)SR, -C(0)C(0)R, -C(0)CH2C(0)R, -C(S)N(R')(R"), -C(S)OR, -S(0)R, -SO2R, -S02N(R')(R"), -N(R')C(0)R, -

N(R')C(0)N(R')(R"), -N(R')C(S)N(R')(R"), -N(R')S02R, -N(R')S02N(R')(R"), -N(R')N(R')(R"), -N(R')C(=N(R'))N(R')(R"), -

C=NN(R')(R"), -C=NOR, -C(=N(R'))N(R')(R"), -OC(0)R o -OC(0)N(R)(R");

n es 0-5;

cada q es Independientemente 0, 1 o 2; y p es 1-6.

[0005] En otro caso, la divulgación proporciona un procedimiento para Inhibir la actividad de una proteína que contiene bromodomlnlos o un mutante del mismo en una muestra biológica, que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de la divulgación (p.ej., fórmula I.

[0006] En otro caso, la divulgación proporciona un procedimiento para Inhibir la actividad de una proteína que contiene bromodomlnlos o un mutante del mismo en un paciente, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de la divulgación (p.ej., fórmula I).

[0007] En otro caso, la divulgación proporciona un procedimiento para tratar un trastorno mediado por proteína que contiene bromodomlnlos en un paciente necesitado de ello, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de la divulgación (p.ej., fórmula I).

[0008] Los compuestos proporcionados y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles... [Seguir leyendo]

1. Compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

Rsa se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alcoxi;

20 Rsb se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alquilo;

Re gg selecciona entre fenilo, heteroarilo, y heterociclilo saturado, en el que el grupo representado por Re está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyeles seleccionados independientemente entre halógeno, - CN, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, haloalquilo y carbamilo; y R' se selecciona entre hidrógeno, alquilo y alcoxialquilo.

2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que Rsa se selecciona entre hidrógeno, cloro y metoxi.

3. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que Rsb se selecciona entre hidrógeno, cloro y metilo.

30 4. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que Rsa y Rsb son simultáneamente hidrógeno.

5. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que Re se selecciona entre 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 4-fluorofenilo,

piridin-4-ilo, 4-trifluorometilfenilo, 5-cloropir¡d¡n-2-¡lo, 4-carbamilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4- trifluorometoxifenilo, 2-metil-4-clorofenilo y morfolin-4-ilo.

6. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que R' se selecciona entre hidrógeno, etiloy2-metoxiet¡lo.

7. Compuesto, según la reivindicación 1, representado por la siguiente fórmula estructural:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

55 8. Compuesto, según la reivindicación 1, representado por la siguiente fórmula estructural:

o una sa) farmacéuticamente aceptabie de! mismo.

9. Compuesto, según )a reivindicación 1, representado por ¡a siguiente fórmuta estructura):

o una sa! farmacéuticamente aceptabte de! mismo.

35 10. Composición farmacéutica que comprende: i) e! compuesto, según cuaiquiera de !as reivindicaciones 1-9, o una sa! farmacéuticamente aceptabie de! mismo; y ¡i) un adyuvante, portador o vehícuio farmacéuticamente aceptabie.

11. Compuesto, según cuaiquiera de !as reivindicaciones 1-9, o una sa! farmacéuticamente aceptabie de! mismo, o una composición farmacéutica, según !a reivindicación 10, para utiiizar en e! tratamiento de una enfermedad o

40 afección seieccionada entre cáncer y otros trastornos proiiferativos, enfermedades infamatorias, sepsis, enfermedad autoinmune e infecciones viraies.

12. Compuesto o composición para utiiizar, según !a reivindicación 11, en !os que e! trastorno es cáncer.

45 13. Compuesto o composición para utiiizar, según !a reivindicación 11, en ios que e! cáncer es adenocarcinoma, ieucemia/iinfoma de céiuias T aduitas, cáncer de vejiga, biastoma, cáncer de hueso, cáncer de mama, cáncer de cerebro, carcinoma, sarcoma mieioide, cáncer de cueüo de útero, cáncer coiorrecta!, cáncer de esófago, cáncer gastrointestinal giiobiastoma muitiforme, giioma, cáncer de vesícuia biiiar, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cueüo, iinfoma de Hodgkin, ¡infoma no de Hodgkin, cáncer intestina!, cáncer de riñón, cáncer de iaringe, ieucemia, 50 cáncer de puimón, ¡infoma, cáncer de hígado, cáncer de puimón de céiuia pequeña, cáncer de puimón de céiuia no pequeña, mesoteüoma, mieioma múitipie, cáncer ocuiar, tumor de! nervio óptico, cáncer ora!, cáncer de ovario, tumor pituitario, ünfoma primario de! sistema nervioso centra!, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de faringe, carcinoma de céiuias renaies, cáncer recta!, sarcoma, cáncer de pie!, tumor de ¡a méduia espina!, cáncer de intestino deigado, cáncer de estómago, ¡infoma de cé!u!as T, cáncer testicuiar, cáncer de tiroides, cáncer de garganta, cáncer 55 urogenita!, carcinoma uroteüa!, cáncer uterino, cáncer de vagina, tumor de Wüms, ieucemia mieioide aguda o ünfoma de Burkitt.

14. Compuesto o composición para utiiizar, según ¡a reivindicación 11, en ¡os que e! trastorno es sepsis, artritis reumatoide, síndrome de! intestino irritabie o psoriasis.