Inhibidores de PI3k y mTOR conformacionalmente restringidos.

Compuestos de fórmula (I) e (II),

**(Ver fórmula)**

y estereoisómeros,

isómeros geométricos, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las que

R1 es

**(Ver fórmula)**

X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en C(R8)2, O, S, SO, SO2, y NR7; R3x, R3y, R3z, R3p y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, D, F, Cl, Br, I, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquileno C1-C12)-(carbociclilo C3-C12), -(alquileno C1- C12)-(heterociclilo que tiene 3-20 átomos en el anillo), -(alquileno C1-C12)-C(=O)-(heterociclilo que tiene 3-20 átomos en el anillo), -(alquileno C1-C12)-(arilo C6-C20) y -(alquileno C1-C12)-(heteroarilo que tiene 5-20 átomos en el anillo), -C(alquil C1-C6)2NR5R6, -(CR8R9)tNR5R6, -(CR8R9)nNR7C(=Z)R8, (CR8R9)nNR7S(O)2R5, - CH(OR5)R6, -(CR8R9)nOR5, -(CR8R9)nS(O)2R5, -(CR8R9)nS(O)2NR5R6, -C(=Z)R5, -C(=Z)OR5, C(=Z)NR5R6, - C(=Z)NR7OR5, -C(=O)NR7S(O)2R5, -C(=O)NR7(CR8R9)mNR5R6, -NO2, -NHR7, -NR7C(=Z)R5, -NR7C(=Z)OR5, -NR7C(=Z)NR5R6, -NR7S(O)2R5, -NR7SO2NR5R6, -S(O)2R5, -S(O)2NR5R6, -SC(=Z)R5, -SC(=Z)OR5, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, y C1-C=NR7, OR5, -OC(=Z)R5, -OC(=Z)OR5, - OC(=Z)NR5R6, y -OS(O)2(OR5);

R4x, R4y, R4z, y R4p se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, D, F, Cl, Br, I, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, o uno o dos de R4x, R4y, R4z, y R4p son dos sustituyentes geminales metilo y los demás son hidrógeno, o R4x y R4y, o R4z y R4p forman juntos un anillo de carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros anular, o R4x y R4y forman juntos etileno o metileno puenteado, R4p y R4z forman juntos etileno o metileno puenteado, o R4y y R4p forman juntos etileno o metileno puenteado;

en las que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, CN, CF3, NO2, oxo, -C(=Z)R5, -C(=Z)OR5, -C(=Z)NR5R6, -(CR8R9)nNR5R6, -(CR8R9)nC(=Z)NR5R6, -(CR8R9)nC(=Z)OR5, - (CR8R9)nNR7SO2R5, -(CR8R9)nOR5, -(CR8R9)nR5, -(CR8R9)nSO2R5, -NR5R6, -NR7C(=Z)R5, -NR7C(=Z)OR5, - NR7C(=Z)NR5R6, -NR7SO2R5,), -OP(OR5)(OR6), SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5. -S(O)2NR5R6, -S(O)(OR5), - S(O)2(OR5), -SC(=Z)R5, -SC(=Z)OR5, -SC(=Z)NR5R6, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, y heteroarilo C1-C20;

R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, D, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C3-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, y heteroarilo C1-C20, o R5 y R6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico C3-C20 que contiene opcionalmente uno o más átomos en el anillo adicionales seleccionados de N, O o S, en las que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, CF3, F, Cl, Br, I, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20 y heteroarilo C1-C20;

R8 y R9 se seleccionan independientemente de H, D, alquilo C1-C12, y -(CH2)n-arilo, o R8 y R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico C3-C12 saturado o parcialmente insaturado; m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

n es 1, 2, 3, 4, 5, o 6;

t es 2, 3, 4, 5 o 6; y

R2 se selecciona independientemente de los grupos que consisten en un arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico con 1-6 heteroátomos seleccionados de O, N, S, con 1-4 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C4, D, F, Cl, Br, I, -OR5, -COOH, COOR5, -CONR5R6, -SO2NR5R6, CN, CF3, CHF2, CFH2, OCF3, OCOR5, NR7COR5, NR7SO2R5, NR5R6, SO2R5, SOR5, y SR5.