Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR.

Un compuesto de fórmula II:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

W es CR17R18;

X es CR15 o N;

R1 es H, NRARB, halo, y C1-3 alquilo;

R2 y R3 se selecciona cada uno independientemente de H, CN, C(O)NRcRd y C1-7 alquilo, donde dicho C1-7 alquilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ORa, CN, NRcRd y C(O)NRcRd;

o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3-7 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CN, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, y NRcC(O)ORa;

R4, R 5, R 6, R 7 y R 8 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1; en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1- 6 haloalquilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1 R10, R15, R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a ; cada R10a se selecciona independientemente de Cy2, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1- 6 haloalquilo, CN, NO2, OR33, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1-6 alquilo , C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, NO2, OR33, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3;

o R17 y R18 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, 5 OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRc3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, y S(O)2NRc3Rd3;

RA y RB se seleccionan cada uno independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo, C2- 4 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)- C1-4 alquilo , o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros) -C1-4 alquilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6- 10 arilo- C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquilo - C1-4 alquilo , (heteroarilo de 5-10 miembros )-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1- 4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi;

cada Cy2 se selecciona independientemente de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1- 6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, de heterocicloalquilo 3-10 miembros, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembrosestán cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, and S(O)2NRc5Rd5;

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E16203866.

Solicitante: Incyte Holdings Corporation.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1801 Augustine Cut-Off Wilmington, DE 19803 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SUN,YAPING, YAO,WENQING, ZHUO,JINCONG, ZHANG,COLIN, XU,MEIZHONG, HE,CHUNHONG, QIAN,DING-QUAN, LU,LIANG, WU,LIANGXING.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4375 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de seis eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. quinolicinas, naftiridinas, berberina, vincamina.
  • A61K31/519 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D471/14 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas orto-condensados.
  • C07D471/22 C07D 471/00 […] › en los que el sistema condensado contiene cuatro o más heterociclos.
  • C07D491/22 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › en los que el sistema condensado contiene cuatro o más heterociclos.
  • C07D495/14 C07D […] › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.
  • C07D498/14 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas orto-condensados.

PDF original: ES-2704744_T3.pdf

 

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