Glicoproteína hialuronidasa soluble (sHASEGP), proceso para prepararla, usos y composiciones farmacéuticas que la comprenden.

Un polipéptido de hialuronidasa substancialmente purificado, donde:



el polipéptido contiene al menos un resto de azúcar que está covalentemente unido a un residuo de asparraguina (N) del polipéptido;

el polipéptido es activo neutro;

el polipéptido consiste en una secuencia de aminoácidos que tiene al menos un 98% de identidad de secuencia de aminoácidos con respecto a la secuencia de aminoácidos descrita como aminoácidos 1-448 de la SEC. Nº ID.: 4; y

el polipéptido es soluble.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E09012670.

Solicitante: HALOZYME, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 11388 SORRENTO VALLEY ROAD SAN DIEGO, CA 92121 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BOOKBINDER,LOUIS,H, FROST,GREGORY L, KINDU,ANIRBAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A01K67/027 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA.A01K CRIA; AVICULTURA, PISCICULTURA, APICULTURA; PESCA; OBTENCION DE ANIMALES, NO PREVISTA EN OTRO LUGAR; NUEVAS RAZAS DE ANIMALES.A01K 67/00 Cría u obtención de animales, no prevista en otro lugar; Nuevas razas de animales. › Nuevas razas de vertebrados.
  • A61K31/00 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos.
  • A61K31/7088 A61K […] › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos que tienen al menos tres nucleósidos o nucleótidos.
  • A61K38/17 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que provienen de animales; que provienen de humanos.
  • A61K38/47 A61K 38/00 […] › que actúan sobre compuestos glicosílicos (3.2), p. ej. celulosas, lactasas.
  • A61K47/30 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores, aditivos inertes. › Compuestos macromoleculares.
  • A61K47/36 A61K 47/00 […] › Polisacáridos; Sus derivados.
  • A61K47/48 A61K 47/00 […] › estando el ingrediente no activo químicamente unido al ingrediente activo, p. ej. conjugados polímero-medicamento.
  • A61K48/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica.
  • A61P27/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 27/00 Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos. › Agentes oftálmicos.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • C07H21/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 21/00 Compuestos que contienen al menos dos unidades mononucleótido que tienen cada una grupos fosfato o polifosfato distintos unidos a los radicales sacárido de los grupos nucleósido, p. ej. ácidos nucleicos. › con desoxirribosilo como radical sacárido.
  • C07K1/00 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › Procedimientos generales de preparación de péptidos.
  • C07K16/40 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra enzimas.
  • C12N1/20 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 1/00 Microorganismos, p.ej. protozoos; Composiciones que los contienen (preparaciones de uso médico que contienen material de protozoos, bacterias o virus A61K 35/66, de algas A61K 36/02, de hongos A61K 36/06; preparación de composiciones de uso médico que contienen antígenos o anticuerpos bacterianos, p. ej. vacunas bacterianas, A61K 39/00 ); Procesos de cultivo o conservación de microorganismos, o de composiciones que los contienen; Procesos de preparación o aislamiento de una composición que contiene un microorganismo; Sus medios de cultivo. › Bacterias; Sus medios de cultivo.
  • C12N11/08 C12N […] › C12N 11/00 Enzimas fijadas sobre un soporte o inmovilizadas; Células microbianas fijadas sobre un soporte o inmovilizadas; Su preparación. › siendo el soporte un polímero sintético.
  • C12N11/10 C12N 11/00 […] › siendo el soporte un hidrato de carbono.
  • C12N15/00 C12N […] › Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K).
  • C12N15/56 C12N […] › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › que actúan sobre compuestos glicosílicos (3.2), p. ej. amilasa, galactosidasa, lisozima.
  • C12N5/00 C12N […] › Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00).
  • C12N9/00 C12N […] › Enzimas, p. ej. ligasas (6.; Proenzimas; Composiciones que las contienen (preparaciones para la limpieza de los dientes que contienen enzimas A61K 8/66, A61Q 11/00; preparaciones de uso médico que contienen enzimas A61K 38/43; composiciones detergentes que contienen enzimas C11D ); Procesos para preparar, activar, inhibir, separar o purificar enzimas.
  • C12N9/24 C12N […] › C12N 9/00 Enzimas, p. ej. ligasas (6.; Proenzimas; Composiciones que las contienen (preparaciones para la limpieza de los dientes que contienen enzimas A61K 8/66, A61Q 11/00; preparaciones de uso médico que contienen enzimas A61K 38/43; composiciones detergentes que contienen enzimas C11D ); Procesos para preparar, activar, inhibir, separar o purificar enzimas. › actúan sobre compuestos glicosílicos (3.2).
  • C12N9/26 C12N 9/00 […] › actúan sobre enlaces alfa-glucosídicos-1, 4, p. ej. hialuronidasa, invertasa, amilasa.
  • C12P21/02 C12 […] › C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA.C12P 21/00 Preparación de péptidos o de proteínas (proteína monocelular C12N 1/00). › que tienen una secuencia conocida de varios aminoácidos, p. ej. glutation.
  • C12P21/06 C12P 21/00 […] › preparados por hidrólisis de un enlace peptídico, p. ej. hidrolizados.

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Fragmento de la descripción:

Glicoproteína hialuronidasa soluble (sHASEGP), proceso para prepararla, usos y composiciones farmacéuticas que la comprenden.

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La presente invención se refiere a lo expuesto en las reivindicaciones y en general se relaciona con glicoproteinas hialuronidasa solubles activas a pH neutro (sHASEGP), porciones de las mismas, particularmente dominios hialuronidasa. La memoria describe modificaciones químicas, composiciones farmacéuticas, plásmidos de expresión, métodos para la fabricación y métodos terapéuticos que usan las glicoproteinas hialuronidasas y dominios de las mismas y las moléculas de ácido nucleico codificantes para la modificación terapéutica de glicosaminoglicanos en el tratamiento de una enfermedad y para el uso para aumentar la difusión de otras moléculas inyectadas de menos de 200 nanómetros de diámetro en un animal.

Información anterior

Los glicosaminoglicanos (GAG) son polisacáridos lineales complejos de la matriz extracelular (ECM). Los GAG se caracterizan por estructuras disacáridas repetidas de una hexosamina N-sustituida y un ácido uránico, [hialuronano (HA), sulfato de condroitina (CS), condroitina (C), sulfato de dermatán (DS), sulfato de heparán (HS), heparina (H)], o una galactosa, [sulfato de queratán (KS)]. Excepto por el HA, todos se presentan unidos covalentemente a proteínas de núcleo. Los GAG con sus proteínas de núcleo se denominan estructuralmente proteoglicanos (PG).

El hialuronano (HA) se encuentra en mamíferos predominantemente en tejidos conjuntivos, piel, cartílago y en líquido sinovial. El hialuronano también es el constituyente principal del humor vitreo del ojo. En el tejido conjuntivo, el agua de hidratación asociada con el hialuronano genera espacios entre tejidos, generando de este modo un entorno que conduce a movimiento y proliferación celular. El hialuronano desempeña un papel clave en fenómenos biológicos asociados con la motilidad celular incluyendo el desarrollo rápido, regeneración, reparación, embriogénesis, desarrollo embrionario, cicatrización de heridas, angiogénesis y oncogénesis (Toole 1991 Cell Bioll Extracell. Matrix, Hay (ed ), Plenum Press, Nueva York, 1384-1386; Bertrand et al. 1992 Int. J. Cáncer 52: 1-6; Knudson et al, 1993 FASEB J. 7: 1233-1241). Además, los niveles de hialuronano se correlacionan con la agresividad tumoral (Ozello et al. 1960 Cáncer Res. 20: 600-604; Takeuchi et al. 1976, Cáncer Res. 36: 2133-2139; Klmata et al. 1983 Cáncer Res.43: 1347-1354).

El HA se encuentra en la matriz extracelular de muchas células, especialmente en tejidos conjuntivos blandos. Al HA se le han asignado diversas funciones fisiológicas, tales como en la homeostasis del agua y de proteínas plasmáticas (Laurent TC et al (1992) FASEB J 6: 2397-2404). La producción de HA aumenta en células en proliferación y puede desempeñar un papel en la mitosis. También se ha implicado en la locomoción y en la migración celular. El HA parece desempeñar papeles importantes en la regulación, desarrollo y diferenciación celular (Laurent et al, anteriormente).

El HA se ha usado en la medicina clínica. Su propiedades Teológicas y protectoras de tejidos han demostrado utilidad en la cirugía oftálmica para proteger el endotelio corneal durante la cirugía de cataratas. El HA sérico es diagnóstico de enfermedad hepática y diversas afecciones inflamatorias, tales como artritis re6umatoide. El edema intersticial causado por acumulación de HA puede causar disfunción en diversos órganos (Laurent et al, anteriormente).

Las interacciones proteicas del hialuronano también están implicadas en la estructura de la matriz extracelular o "sustancia fundamental".

Las hialuronidasas son un grupo de enzimas activas a pH neutro y a pH ácido que se encuentran por todo el reino animal. Las hialuronidasas varían con respecto a la especificidad de sustrato y mecanismo de acción.

Existen tres clases generales de hialuronidasas:

1. Hialuronidasas de tipo mamífero, (EC 3.2.1.35) que son endo-beta-N-acetilhexosaminidasas con tetrasacáridos y hexasacáridos como los productos finales principales. Tienen actividades tanto hidrolítica como transglicosidasa y pueden degradar el hialuronano y los sulfatos de condroitina (CS), en concreto C4-S y C6 -S.

2. Las hialuronidasas bacterianas (EC 4.2.99.1), degradan el hialuronano y en diversos grados CS y DS. Son endo- beta-N-acetilhexosaminidasas que funcionan mediante una reacción de beta-eliminación que produce principalmente productos finales disacáridos.

3. Las hialuronidasas (EC 3.2.1.36) de sanguijuelas, otros parásitos y crustáceos son endo-beta-glucuronidasas que generan productos finales tetrasacáridos y hexasacáridos a través de la hidrólisis del enlace beta 1-3.

Las hialuronidasas de mamífero pueden dividirse adicionalmente en dos grupos: enzimas activas a pH neutro y activas a pH ácido. Existen seis genes de tipo hialuronidasa en el genoma humano, HYAL1, HYAL2, HYAL3 HYAL4 HYALP1 y PH20/SPAM1. HYALP1 es un pseudogén y no se ha demostrado que HYAL3 posea actividad enzimática hacia ningún sustrato conocido. HYAL4 es una condroitinasa y carece de actividad hacia hialuronano. HYAL1 es la enzima activa a pH ácido prototípica y PH20 es la enzima activa a pH neutro prototfpica. Las hialuronidasas activas a pH ácido, tales como HYAL1 y HYAL2, carecen de actividad catalítica a pH neutro. Por ejemplo, la HYAL1 no tiene actividad catalítica in vitro sobre pH 4,5 (Frost et al Anal Biochemistry, 1997). HYAL2 es una enzima activa a pH ácido con una actividad específica muy baja in vitro.

Las enzimas de tipo hialuronidasa también pueden estar caracterizadas por las que están inmovilizadas en la membrana plasmática a través de un anclaje glicosilfosfatidilinositol tal como HYAL2 humana y PH20 humana (Danilkovitch-Miagkova, et al. Proc Nati Acad Sci USA. 15 de abril de 2003; 100 (8): 4580-5, Phelps et al., Science 1988) y las que son solubles, tales como HYAL1 humana (Frost et al, Biochem Biophys Res Commun. 9 de julio de 1997; 236 (1): 10-5). Sin embargo, existen variaciones entre especies: por ejemplo, la PFI20 bovina se unen muy débilmente a la membrana plasmática y no se ancla mediante un anclaje sensible a fosfolipasa (Lalancette et al, Biol Reprod., agosto 2001; 65 (2): 628-36.). Esta característica única de la hialuronidasa bovina ha permitido el uso de la enzima hialuronidasa de testículos bovinos soluble como un extracto para uso clínico (Wydase®, Hyalase®). Otras especies de PH20 son enzimas ancladas a llpidos que no son insolubles sin el uso de detergentes o lipasas. Por ejemplo, la PH20 humana se ancla a la membrana plasmática a través de un anclaje GPI. Los intentos para preparar construcciones de ADN de PH20 humana que no introducirían un anclaje lipldico en el polipéptido dieron como resultado una enzima catalíticamente inactiva o una enzima insoluble (Arming et al Eur J Biochem. 1 de Agosto de 1997;247 (3): 810-4). La hialuronidasa de esperma de macaco de origen natural se encuentra en forma tanto soluble como unida a membrana. Mientras que la forma unida a membrana de 64 kDa posee actividad enzimática a pH 7,0, la forma de 54 kDa sólo es activa a pH 4,0 (Cherr et al, Dev Biol. 10 de abril de 1996; 175 (1): 142-53). Por lo tanto, las formas solubles de PH20 carecen con frecuencia de actividad enzimática en condiciones neutras.

Gmachl et al., FEBS 336 (3): 545-548 (1993), describen la expresión recombinante de la proteína del esperma humano PH-20. Lin et al., JCB 125: 1157-1163 (1994), describen la expresión recombinante de una proteína de fusión de ratón y de mono cinomolgo PH-20-KT3.

Las condroitinasas son enzimas que se encuentran por todo el reino animal. Estas enzimas degradan los glicosaminoglicanos a través de una reacción endoglicosidasa. Los ejemplos específicos de condroitinasas conocidas incluyen condroitinasa ABC (obtenida de Proteus vulgaris; Solicitud de Patente Japonesa abierta a inspección pública N° 6-153947, T. Yamagata, H. Saito, O. Flabuchi y S. Suzuki, J. Biol. Chem., 243, 1523 (1968), S. Suzuki, H. Saito, T. Yamagata, K. Anno, N. Seno, Y. Kawai, y T. Furuhashi, J. Biol. Chem., 243, 1543 (1968)), condroitinasa AC (obtenida de Flavobacterium heparinum; T. Yamagata, H. Saito, O. Habuchi y S. Suzuki, J. Biol. Chem., 243, 1523 (1968)), condroitinasa AC II (obtenida de Arthrobacter aurescens; K. Hiyama y S. Okada, J. Biol. Chem., 250, 1824 (1975), K. Hiyama y S. Okada, J. Biochem. (Tokyo), 80, 1201 (1976)), hialuronidasa ACHI (obtenida de Flavobacterium sp. Hp102; Hirofumi Miyazono, Hiroshi Kikuchi, Keiichi Yoshida, Kiyoshi Morikawa y Kiyochika Tokuyasu, Seikagaku, 61, 1023 (1989)), condroitinasa B (obtenida de Flavobacterium eparinum;... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un polipéptido de hialuronidasa substancialmente purificado, donde:

el polipéptido contiene al menos un resto de azúcar que está covalentemente unido a un residuo de asparraguina (N) del polipéptido; el polipéptido es activo neutro;

el polipéptido consiste en una secuencia de aminoácidos que tiene al menos un 98% de identidad de secuencia de aminoácidos con respecto a la secuencia de aminoácidos descrita como aminoácidos 1-448 de la SEC. N°

ID.: 4; y

el polipéptido es soluble.

2. Un polipéptido de hialuronidasa substanclalmente purificado de la reivindicación 1, donde: el polipéptido está codificado por una molécula de ácido nucleico que codifica la secuencia de aminoácidos de la SEC. N° ID.: 1 que acaba en un residuo de aminoácido C-term¡nal que es el aminoácido 477, 478, 479, 480, 481, 482 ó 483 de la SEC. N° ID.: 1.

3. El polipéptido de hialuronidasa substanclalmente purificado de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que está modificado con un polímero.

4. El polipéptido de hialuronidasa substanclalmente purificado de la reivindicación 3, donde el polímero es PEG o dextrano.

5. Un método para producir un polipéptido de hialuronidasa substancialmente purificado de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, consistiendo el método en:

Introducir un ácido nucleico que codifica un polipéptido de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 operativamente unido a un promotor adecuado en una célula capaz de incorporar restos de azúcar unidos a N en el polipéptido; cultivar la célula en condiciones mediante las cuales el polipéptido codificado es expresado por la célula y segregado, y

recuperar el polipéptido expresado.

6. El método de la reivindicación 5, que incluye la purificación del polipéptido.

7. El método de la reivindicación 5 o la reivindicación 6, donde el ácido nucleico consiste en la secuencia de nucleótidos 106-1446 de la SEC. N° ID.: 6, o una porción de la misma, que codifica un polipéptido catalíticamente activo, o

la molécula de ácido nucleico consiste en la secuencia de nucleótidos descrita en la SEC. N° ID.: 48, o codones degenerados de la misma.

8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 5-7, donde la célula es una célula eucariótica.

9. El método de la reivindicación 8, donde la célula eucariótica es seleccionada entre una célula de mamífero, una célula de insecto o una célula de levadura.

10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 5-9, donde la célula es una célula de Ovario de Hámster Chino (CHO).

11. El método de cualquiera de las reivindicaciones 5-10, donde el ácido nucleico está unido a un ácido nucleico codificante de una señal de secreción para la secreción del polipéptido codificado.

12. Una composición farmacéutica, que incluye el polipéptido de hialuronidasa substancialmente purificado de cualquiera de las reivindicaciones 1-4.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, que además incluye un principio farmacéuticamente activo.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, donde el principio farmacéuticamente activo es seleccionado entre un agente quimioterapéutico, un agente analgésico, un agente antiinflamatorio, un agente antimicrobiano, un agente amebicida, un agente tricomonacida, un agente antiparkinson, un agente antipalúdico, un agente anticonvulsivante, un agente antidepresivo, un agente antiartrítico, un agente antifúngico, un agente antihipertensor, un agente antipirético, un agente antiparasitario, un agente antihistamínico, un agente agonista alfa- adrenérgico, un agente alfa-bloqueante, un agente anestésico, un agente dilatador bronquial, un agente biocida, un agente bactericida, un agente bacteriostático, un agente bloqueante beta-adrenérgico, un agente bloqueante de los canales del calcio, un fármaco cardiovascular, un agente contraceptivo, un agente descongestionante, un agente

diurético, un agente depresor, un agente diagnóstico, un agente electrolito, un agente hipnótico, un agente hormonal, un agente hiperglucémico, un agente relajante muscular, un agente contractor muscular, un agente oftálmico, un agente parasimpaticomimético, un agente energizante psíquico, un agente sedante, un agente simpaticomimético, un agente tranquilizante, un agente urinario, un agente vaginal, un agente virucida, un agente vitamínico, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un agente inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina, un polipéptido, una proteína, un ácido nucleico, un fármaco, una molécula orgánica y un inductor del sueño.

15. Una composición farmacéutica, que Incluye el polipéptido de hialuronidasa de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para uso en la administración de una molécula terapéutica.

16. Una composición farmacéutica, que incluye el polipéptido de hialuronidasa de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para uso en la eliminación del exceso de glicosaminoglicanos o de los glicosaminoglicanos acumulados para el tratamiento de una enfermedad o trastorno.

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, donde el exceso de glicosaminoglicanos se produce tras ¡squemla-reperfuslón, Inflamación, arteriesclerosis, edema, cáncer, lesión de la médula espinal o cicatrización.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 12 para uso en el tratamiento de un tumor, donde la composición incluye además un agente anticanceroso seleccionado entre un agente quimioterapéutico, un anticuerpo, un péptido, un vector de terapia génica, un virus o una molécula de ADN.

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 18 para uso en el tratamiento de un tumor, donde el agente anticanceroso es un anticuerpo.

20. La composición farmacéutica de la reivindicación 19 para uso en el tratamiento de un tumor, donde el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.

21. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20 para uso en el tratamiento de un tumor, donde el tumor es un cáncer de mama.


 

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