Derivados de resorcinol como inhibidores de HSP90.

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula**

en donde:

Z es -CH≥

CH-, -(CH2)p, en donde p es 0, 1, 2 o 3, NH, O, S, >S≥O, >SO2 o >C≥O;

R es un alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7 o alquinilo C2-C7, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3- C7, cicloalquenilo C4-C7, fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado que comprende uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, o es un grupo CONHR2, CH2NHR2, NHCOR2, NHCONHR2 en donde R2 es un grupo alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7 o alquinilo C2-C7 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C4-C7, fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado que comprende uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno; X es N, NH u O;

W es CH e Y es N, NH u O;

R1 es grupo NH2, NHCONHR2, NHCOR2, NHSO2R2 o CONHR2, en donde R2 es como se define anteriormente; el anillo que contiene X, Y y W como se define anteriormente que es un grupo heteroarilo,

en donde los sustituyentes opcionales en esta memoria se seleccionan independientemente de: halógeno, nitro, grupos oxo (≥O) ciano, alquilo C1-C6, alquilo polifluorado, alcoxi polifluorado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo C3-C7, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilenodioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilidenoaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterociclilalquiloxicarbonilamino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonilalcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, ariltio, alquiltio, fosfonato y alquilfosfonato, a su vez, cuando sea apropiado, cada uno de los sustituyentes anteriores pueden estar sustituidos adicionalmente por uno o más de los grupos mencionados anteriormente; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Derivados de resorcinol como inhibidores de HSP9

La presente invención se refiere a derivados de resorcinol sustituido, que inhiben la actividad de la proteína de choque térmico HSP9. Los compuestos de la invención son útiles por tanto en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como cáncer y enfermedades neurodegenerativas. La presente invención proporciona también procedimientos para preparar estos compuestos y composiciones farmacéuticas que los comprenden, y describe métodos para tratar enfermedades que utilizan composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.

Las terapias dirigidas actuales para el tratamiento del cáncer se basan en la identificación de proteínas específicas que dirigen la progresión tumoral, y en la identificación de un agente específico capaz de antagonizar el efecto de esta proteína. La mayoría de los esfuerzos de la industria farmacéutica se dirigen hacia un número muy limitado de dianas de proteína bien validadas. Un inconveniente común es el surgimiento de mutaciones resistentes al fármaco encontradas frecuentemente en pacientes de cáncer que se tratan con estos inhibidores específicos. Recientemente, la opinión común es que el bloqueo simultáneo de rutas de señalización implicadas en la progresión del cáncer se espera que determinen una mejor eficacia anti-tumoral, y también una menor probabilidad de resistencia al desarrollo. HSP9 pertenece a una pequeña familia de proteínas (GHKL, de ADN Girasa, HSP9, histidina quinasa, mutL) que tienen en común un modo de unión a ATP en forma de C muy específico (pliegue Bergerat). HSP9 es una de las proteínas más abundantes en las células, esencial para la viabilidad en eucariotas. La célula humana contiene cuatro isoformas de HSP9: la isoforma (3 citosólica, que se expresa de forma constitutiva, la forma a inducible, GRP94/gp96 en el retículo endoplasmático y la TRAP1/HSP75 mitocondrial. Las formas a y (3 muestran un 85% de identidad de secuencia.

HSP9 es un componente clave de una maquinaria chaperona, cataliza el pliegue y el control de calidad de las proteínas, denominadas clientes de HSP9, tanto en células normales como también bajo condiciones de estrés. La actividad chaperona, estrictamente dependiente de la actividad de ATPasa, está firmemente regulada por la unión de otras co-chaperonas reguladoras.

Hay fuertes evidencias de que en condiciones de enfermedad, tal como cáncer u otras enfermedades proliferativas, HSP9 se vuelve crítica, debido a la mutación o sobre-expresión de oncogenes específicos o también porque los tumores a menudo tienen una sobrecarga de proteínas mal plegadas que lleva a una necesidad creciente de la función chaperona.

Estructuralmente HSP9 es un homodímero de tres dominios estructurados principales: un dominio N terminal muy conservado, el dominio ATPasa, un dominio intermedio y un dominio C terminal. Los dominios N y C terminales pueden enlazar ATP. La mayoría de los inhibidores actualmente conocidos tal como geldanamicina, radiciol, diarilpirazoles y derivados de purina muestran una unión competitiva a ATP al sitio de unión a ATP N terminal, mientras la novobiocina es el prototipo de los inhibidores de unión al bolsillo C terminal.

En este momento hay un número creciente de clientes de HSP9 presentados (Jolly, et al., J. Nati. Cáncer Inst. 92; 1564-1572 (2)), que pertenecen a la familia de quinasas (Her2, B-RAF V6E, bcr-Abl, Flt3, NPM-ALK, Akt, Npm-Alk, ZAP-7), factores de transcripción (p53, HIF) telomerasa, otras chaperonas, la mayoría de ellas rigurosamente relacionadas con la progresión del cáncer. La inhibición de HSP9 perjudica la capacidad de plegar o estabilizar a sus proteínas cliente, llevando a la degradación dependiente de proteosoma de estas proteínas no plegadas. La degradación de estas proteínas cliente se usa frecuentemente como un marcador de la inhibición de HSP9, se usa típicamente la degradación de Her2 después del tratamiento con compuesto en células que sobreexpresan Her2, tal como células de cáncer de mama BT474.

Una gran tendencia de investigación en el campo de inhibidores de HSP9 se condujo inicialmente por la evidencia de que el compuesto natural geldanamicina podría bloquear en realidad la proliferación de múltiples células tumorales, uniéndose de forma competitiva al sitio de unión de ATP N terminal e inhibiendo la actividad y función ATPasa de HSP9. Sorprendentemente, este compuesto no era activo en células normales, quizás porque HSP9 está presente en un complejo activo (con alta afinidad por la geldanamicina) solo en células tumorales (Kamal et al. Nature 425, 47-41 (23)). Otra razón potencial para la sensibilidad selectiva por tumores es la retención tumoral que muchos inhibidores de HSP9 muestran.

Tanespimicina (17-AAG), un derivado semisintético de geldanamicina (GDA), junto con otros derivados relacionados (alvespimicina, 17-DMAG, IPI-54) está bajo intensa evaluación clínica, aunque la eficacia parece estar limitada por un número de factores: una formulación voluminosa, dependencia en el metabolismo para generar el metabolito activo, carencia de enriquecimiento del paciente, toxicidad hepática posiblemente relacionada con el resto quinona. Esto sentó las bases de un intenso esfuerzo para la identificación de la segunda generación de inhibidores de HSP9 con un mejor perfil tipo fármaco y mejor tolerancia. Esto llevó a la identificación de derivados de purina y derivados de diaril-resorcinol.

La causa principal de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, Parkinson, Huntington y priones, es la acumulación de proteínas mal plegadas que dan por resultado la formación de placa. Estas proteínas mal plegadas dependen de chaperonas moleculares (HSP7, HSP4, etc.) para la remaduración,

disgregación y resolubilización de agregados de proteína. Las proteínas de choque térmico se ha mostrado que proporcionan esta función en diversos modelos de cultivo celular. Las HSP pueden inducirse por HSF1, que está regulada estrechamente por HSP9 en las células normales. Se ha demostrado que los inhibidores de HSP9 tal como geldanamicina y los derivados de 17-AAG pueden interrumpir esta interacción y llevara la inducción de HSP, dando por resultado actividades neuroprotectoras y la resolubilización y disgregación de proteínas mal plegadas. La sobre-expresión de HSP9 puede disminuir significativamente la acumulación de proteínas mal plegadas, que son responsables del Alzheimer, de hecho se ha demostrado una relación inversa entre los niveles de tau agregado y HSP7/9. La agregación tau anormal puede disminuirse (a través de degradación) por la sobre-expresión de HSP7, HSP27 y HSP4, que se desencadena por la inhibición de HSP9. La aplicación de inhibidores de HSP9 para la gestión de enfermedad de Parkinson encuentra base en el efecto in vivo de GDA en neurotoxicidad inducida por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) de un modelo de ratón para enfermedad de Parkinson. GDA protegió las neuronas de la toxicidad provocada por MPTP, que estaba relacionada estrechamente a los niveles de HSP7 aumentados. Además, también se ha mostrado que la sobre-expresión de HSP9 puede disminuir significativamente la acumulación de proteínas mal plegadas, que son responsables de discapacidades motoras, esclerosis múltiple, atrofia muscular espinal y bulbary otras enfermedades.

Los compuestos de resorcinol 4,6-disustituidos con actividad farmacológica se describieron en el documento GB1.46.345. Otras solicitudes de patente describen compuestos fenil-heterocíclicos como inhibidores de HSP9, todos caracterizados por tener un patrón de sustitución particular del anillo pentaheterocíclico, como el documento W26/1152 en el nombre de Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha; documentos W25/3, W24/7251 y W24/56782 de Vernalis; documento W23/5586 de Ribotargets, documento W28/9764 de Synta Pharmaceuticals y documento W25/63222 de Kyowa Hakko Kogyo.

A pesar de estos desarrollos, aún hay una necesidad de agentes efectivos para dichas enfermedades.

Se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I) descritos a continuación, son inhibidores de HSP9 y son así útiles en la terapia como agentes antitumorales y antineurodegenerativos.

Por consiguiente, un primer objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto de la fórmula (I):

(Z)-R

H'

OH

R1 1

en donde:

Z es -CH=CH-, -(CH2)P, en donde p es , 1,2 o 3, NH, O, S, >S=, >S2 o >C=;

R es un alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7 o alquinilo C2-C7, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3- C7, cicloalquenilo C4-C7, fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, anillo heterocíclico saturado... [Seguir leyendo]

1.- Un compuesto de la fórmula (I):

HO.

H-

(Z)-R

I

en donde:

Z es -CH=CH-, -(CH2)P, en donde p es , 1,2 o 3, NH, O, S, >S=, >SÜ2 o >C=;

R es un alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7 o alquinilo C2-C7, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3- C7, cicloalquenilo C4-C7, fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado que comprende uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, o es un grupo CONHR2, CH2NHR2, NHCOR2, NHCONHR2 en donde R2 es un grupo alquilo C1-C7, alquenilo C2-C7 o alquinilo C2-C7 lineal o ramificado, 1 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C4-C7, fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado que comprende uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno;

X es N, NH uO;

WesCH e Yes N, NH u O;

R1 es grupo NH2, NHCONHR2, NHCOR2, NHSO2R2 o CONHR2, en donde R2 es como se define anteriormente; el 15 anillo que contiene X, Y y W como se define anteriormente que es un grupo heteroarilo,

en donde los sustituyentes opcionales en esta memoria se seleccionan independientemente de: halógeno, nitro, grupos oxo (=) ciano, alquilo Ci-C6, alquilo polifluorado, alcoxi polifluorado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo C3-C7, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilenodioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, 2 heterociclilcarboniloxi, alquilidenoaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterociclilalquiloxicarbonilamino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino,

hidroxiaminocarbonilalcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formilo, 25 alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, ariltio, alquiltio, fosfonato y alquilfosfonato, a su vez, cuando sea apropiado, cada uno de los sustituyentes anteriores pueden estar sustituidos adicionalmente por uno o más de los grupos mencionados anteriormente; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

2.- Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en donde:

X, Y y W son respectivamente O, N y CH; o X, Y y W son respectivamente N, O y CH.

3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que se selecciona de: 5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-etilisoxazol-3-carboxamida,

5-[2-(4-clorofenoxi)-4,6-dihidroxifenil]-N-etilisoxazol-3-carboxamida,

N-[1-(4,4-difluorociclohexil)piperidin-4-il]-3-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]isoxazol-5-carboxamida, N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil] isoxazol-3-carboxamida, 5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-(2-hidroxietil)isoxazol-3-carboxamida, 5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-[2-(dimetilamino)etil]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]isoxazol-3-carboxamida, 5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)isoxazol-3-carboxamida, 5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-(3-hidroxipropil)isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-(3-metoxipropil)isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-(2-fluoroetil)isoxazol-3-carboxamida,

N-[2-(acetilamino)etil]-5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-[3-(dimetilamino)propil]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]isoxazol-3-carboxamida,

N-(acetidin-3-ilmetil)-5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N,N-dimetilisoxazol-3-carboxamida,

5-[2-(4-aminofenoxi)-4,6-dihidroxifenil]-N-etilisoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-(furan-2-ilmetil)isoxazol-3-carboxamida,

N-bencil-5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]isoxazol-3-carboxamida,

N-(cidohexilmetil)-5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-[2-(piperidin-1-il)etil]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-[2-(morfolin-4-il)etil]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]isoxazol-3-carboxamida, terc-butilo,

{2-[({5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]isoxazol-3-il}carbonil)amino]etil}metilcarbamato,

N-(trans-4-aminocidohexil)-5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-(trans-4-hidroxicidohexil)isoxazol-3-carboxamida,

4- [({5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]isoxazol-3-il}carbonil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo

5- [2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-(piperidin-4-il)isoxazol-3-carboxamida, 5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)isoxazol-3-carboxamida, N-ciclohexil-5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]isoxazol-3-carboxamida, 5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-[2-(metilamino)etil]isoxazol-3-carboxamida, 5-{2-[4-(bencilamino)fenoxi]-4,6-dihidroxifenil}-N-etilisoxazol-3-carboxamida, 5-{2-[4-(acetilamino)fenoxi]-4,6-dihidroxifenil}-N-etilisoxazol-3-carboxamida, 5-[2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4,6-dihidroxifenil]-N-etilisoxazol-3-carboxamida, 5-{2-[4-(dimetilamino)fenoxi]-4,6-dihidroxifenil}-N-etilisoxazol-3-carboxamida, 5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)isoxazol-3-carboxamida, 5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)isoxazol-3-carboxamida, 5-{2,4-dihidroxi-6-[4-(propan-2-ilamino)fenoxi]fenil}-N-etilisoxazol-3-carboxamida, 5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-(piperidin-4-il)isoxazol-3-carboxamida, 5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida, N-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]isoxazol-3-carboxamida, 5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-[1-(4-hidroxiciclohexil)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-[1-(4-aminocidohexil)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-[1-(4-(dimetilamino)cidohexil)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-[1-(4-acetilamino)cidohexil)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-[1-(4-aminometil)cidohexil)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-[1-(4-dimetilaminometil)cidohexil)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

N-[1-(4,4-difluorocidohexil)piperidin-4-il]-5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-(1'-metil-1,4'-bipiperidin-4-il)isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-dimetilaminofenoxi)fenil]-N-[1-(4-hidroxicidohexil)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-dimetilaminofenoxi)fenil]-N-[1-(4-metoxicidohexil)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-dimetilaminofenoxi)fenil]-N-[1-(4-aminocidohexil)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-dimetilaminofenoxi)fenil]-N-[1-(4-(dimetilamino)cidohexil)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-dimetilaminofenoxi)fenil]-N-[1-(4-acetilamino)cidohexil)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-dimetilaminofenoxi)fenil]-N-[1-(4-aminometil)cidohexil)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-dimetilaminofenoxi)fenil]-N-[1-(4-dimetilaminometil)cidohexil)piperidin-4-il]isoxazol-3-

carboxamida,

N-[1-(4,4-difluorocidohexil)piperidin-4-il]-5-[2,4-dihidroxi-6-(4-dimetilaminofenoxi)fenil]isoxazol-3-carboxamida,

N-[1-(4,4-difluorocidohexil)piperidin-4-il]-5-[2,4-dihidroxi-6-(4-(propan-2-il-amino)fenoxi)fenil]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-(propan-2-il-amino)fenoxi)fenil]-N-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)piperidin-4-il]isoxazol-3-

carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-(propan-2-il-amino)fenoxi)fenil]-N-(1'-metil-1,4'-bipiperidin-4-il)isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-(propan-2-il-amino)fenoxi)fenil]-N-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]isoxazol-3-

carboxamida,

N-(1-cidohexilpiperidin-4-il)-5-[2,4-dihidroxi-6-(4-cianofenoxi)fenil]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-cianofenoxi)fenil]-N-[1-(4-hidroxicidohexil)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-cianofenoxi)fenil]-N-[1-(4-metoxicidohexil)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-danofenoxi)fernl]-N-[1-(4-ammoddohexN)pipendin-4-N]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-cianofenoxi)fenil]-N-[1-(4-dimetilaminocidohexil)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-cianofenoxi)fenil]-N-[1-(4-acetilaminocidohexil)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-cianofenoxi)fenil]-N-[1-(4-aminometilcidohexil)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-cianofenoxi)fenil]-N-[1-(4-dimetilaminometilcidohexil)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

N-[1-(4,4-difluoroddohexN)piperidin-4-N]-5-[2,4-dihidroxi-6-(4-danofenoxi)fernl]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-cianofenoxi)fenil]-N-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-cianofenoxi)fenil]-N-(1'-metil-1,4'-bipiperidin-4-il)isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-cianofenoxi)fenil]-N-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

N-(1-cidohexilpiperidin-4-il)-5-[2,4-dihidroxi-6-(4-carbamoilfenoxi)fenil]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-carbamoilfenoxi)fenil]-N-[1-(4-metoxicidohexil)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-carbamoilfenoxi)fenil]-N-[1-(4-aminocidohexil)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida, 5-[2,4- dihidroxi-6-(4-carbamoilfenoxi)fenil]-N-[1-(4-(dimetilamino)cidohexil)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-carbamoilfenoxi)fenil]-N-[1-(4-(acetilamino)cidohexil)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-carbamoilfenoxi)fenil]-N-[1-(4-(aminometil)cidohexil)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-carbamoilfenoxi)fenil]-N-[1-(4-dimetilaminometil)cidohexil)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

N-[1-(4,4-difluorocidohexil)piperidin-4-il]-5-[2,4-dihidroxi-6-(4-carbamoilfenoxi)fenil]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-carbamoilfenoxi)fenil]-N-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-carbamoilfenoxi)fenil]-N-(1'-metil-1,4'-bipiperidin-4-il)isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-carbamoilfenoxi)fenil]-N-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]isoxazol-3-carboxamida,

3-[2-(4-carbamoilfenoxi)-4,6-dihidroxifenil]-N-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]isoxazol-5-carboxamida,

3-[2-(4-carbamoilfenoxi)-4,6-dihidroxifenil]-N-(1-cidohexilpiperidin-4-il)isoxazol-5-carboxamida,

3-[2-(4-carbamoilfenoxi)-4,6-dihidroxifenil]-N-[1-(4,4-difluorocidohexil)piperidin-4-il]isoxazol-5-carboxamida,

3-[2-(4-carbamoilfenoxi)-4,6-dihidroxifenil]-N-(1'-metil-1,4'-bipiperidin-4-il)isoxazol-5-carboxamida,

N-(1-cidohexilpiperidin-4-il)-3-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]isoxazol-5-carboxamida,

3-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]isoxazol-5-carboxamida,

3-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-(1'-metil-1,4'-bipiperidin-4-il)isoxazol-5-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-[2-(metilamino)etil]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-(1-etilpiperidin-3-il)isoxazol-3-carboxamida,

N-(1-acetilpiperidin-4-il)-5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)isoxazol-3-carboxamida,

5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-(piperidin-4-il)isoxazol-3-carboxamida,

N-(1-cidopentilpiperidin-4-il)-5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]isoxazol-3-carboxamida,

N-(1-cidoheptilpiperidin-4-il)-5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]isoxazol-3-carboxamida,

N-(1-bencilpiperidin-4-il)-5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]isoxazol-3-carboxamida,

N-(1-Cidohexilpiperidin-4-il)-5-{2-[4-(dimetilamino)fenoxi]-4,6-dihidroxifenil}isoxazol-3-carboxamida-1,3-dioxolano,

5-{2-[4-(dimetilamino)fenoxi]-4,6-dihidroxifenil}-N-[1-(1,5-dioxaspiro[5.5]undec-9-il)piperidin-4-il]isoxazol-3-

carboxamida,

5-{2-[4-(dimetilamino)fenoxi]-4,6-dihidroxifenil}-N-[1-(3,3-dimetil-1,5-dioxaspiro[5.5]undec-9-il)piperidin-4-il]isoxazol-3-

carboxamida,

5-{2-[4-(dimetilamino)fenoxi]-4,6-dihidroxifenil}-N-[1-(7,12-dioxaspiro[5.6]dodec-3-il)piperidin-4-il]isoxazol-3-

carboxamida,

5-{2-[4-(dimetilamino)fenoxi]-4,6-dihidroxifenil}-N-[1-[(2R,3S)-2,3-dimetil-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il]piperidin-4-

il}isoxazol-3-carboxamida,

N-[1-(4,4-difluorocidohexil)piperidin-4-il]-5-{2-[4-(dimetilamino)fenoxi]-4,6-dihidroxifenil}isoxazol-3-carboxamida, N-[1'-(cidohexilmetil)-1,4'-bipiperidin-4-il]-5-[2-[4-(dimetilamino)fenoxi]-4,6-dihidroxifenil}isoxazol-3-carboxamida, N-(1'-bencil-1,4'-bipiperidin-4-il)-5-{2-[4-(dimetilamino)fenoxi]-4,6-dihidroxifenil}isoxazol-3-carboxamida, (4-{4-[({5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]isoxazol-3-il}carbonil)amino]piperidin-1-il}butil)carbamato de terc-butilo,

(3-{4-[({5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]isoxazol-3-¡l}carbon¡l)amino]piperidin-1-il}prop¡l)carbamato de tere-butilo,

N-[1-(3-aminopropil)piperidin-4-il]-5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]isoxazol-3-carboxamida,

5-{2,4-dihidroxi-6-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)fenoxi]fenil}-N-(1-metilpiperidin-4-il)isoxazol-3-carboxannida,

5-{2-[4-(dimetilamino)fenoxi]-4,6-dihidroxifenil}-N-(1-metilpiperidin-4-il)isoxazol-3-carboxamida,

5-{2,4-d¡h¡droxi-6-[4-(propan-2-¡lamino)fenoxi]fenil}-N-(1-met¡lp¡peridin-4-il)isoxazol-3-carboxam¡da,

5-{2-[4-(c¡clobutilamino)fenoxi]-4,6-d¡hidroxifenil}-N-(1-met¡lp¡peridin-4-il)isoxazol-3-carboxam¡da,

5-{2,4-dihidroxi-6-[4-(pirrolidin-1 -il)fenoxi]fenil}-N-(1-metilpiperidin-4-il)isoxazol-3-carboxamida,

3-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)isoxazol-5-carboxamida,

3-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)isoxazol-5-carboxamida,

3- {2-[4-(dimetilamino)fenoxi]-4,6-dihidroxifenil}-N-(1-metilpiperidin-4-il)isoxazol-5-carboxamida,

4- {[(3-{2-[4-(dimetilamino)fenoxi]-4,6-dihidroxifenil}isoxazol-5-il)carbonil]annino}piperidina-1-carboxilato de tere-butilo, 3-{2-[4-(dimetilamino)fenoxi]-4,6-dihidroxifenil}-N-(piperidin-4-il)isoxazol-5-carboxamida,

3-{2-[4-(dimetilamino)fenoxi]-4,6-dihidroxifenil}-N-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)piperidin-4-il]isoxazol-5-carboxamida,

3-{2-[4-(dimetilamino)fenoxi]-4,6-dihidroxifenil}-N-[1-(3,3-dimetil-1,5-dioxaspiro[5.5]undec-9-il)piperidin-4-il]isoxazol-5- carboxamida,

5- [2-(benciloxi)-4,6-dihidroxifenil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)isoxazol-3-carboxamida, 4-(3-aminoisoxazol-5-il)-5-(4- nitrofenoxi)benceno-1,3-diol,

1-{5-[2,4-d¡h¡drox¡-6-(4-n¡trofenoxi)fenil]isoxazol-3-il}-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea, N-{5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]isoxazol-3-il}-1-metilpiperidina-4-carboxamida y N-{5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]isoxazol-3-il}etanosulfonamida.

4. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, como se define en la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende:

1a) condensar un compuesto de fórmula (II):

OPG O

en donde PG representa un grupo bencilo (Bn), metilo (Me), metoximetilo (MOM) o 2-metoxietoximetilo (MEM) y Z y R son como se definen anteriormente, con oxalato de etilo en presencia de una base tal como hidruro sódico, etóxido sódico, bis-trimetilsililamida de litio en un disolvente tal como tetrahidrofurano (THF), dioxano;

1 b) hacer reaccionar el compuesto resultante de fórmula (III):

OPG O O

en donde PG, Z y R son como se definen anteriormente, con hidrato de hidrazina (NH2NH2.H2O), hidrocloruro de hidrazina (NH2NH2.HCI) o sulfato de hidrazina (NH2NH2.H2SO4) en un disolvente tal como etanol, THF, ácido acético, piridina para dar un compuesto de fórmula (IV):

OPG N----N

H

en donde PG, Z y R son como se definen en la reivindicación 1;

o 1'b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) como se define anteriormente con hidrocloruro de hidroxilamina (NH2OH.HCI) o sulfato de hidroxilamina (NH2OH.H2SO4) en un disolvente tal como piridina, etanol, para dar un compuesto de fórmula (V):

GPO

OPG O-

en donde PG, Z y R son como se definen anteriormente;

5a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) como se define anteriormente con NH2OH.HCI o NH2OH.H2SO4 en un disolvente tal como etanol, THF o ácido acético, en presencia de una base tal como acetato de sodio y potasio;

5b) hacer reaccionar el compuesto resultante de fórmula (XIX):

CPOv^x-tzi-R

XIX

OPG Nx

OH

en donde PG, Z y R son como se definen anteriormente, con n-ButLi y (COCX^Hsh en un disolvente tal como THF a una temperatura que oscila de -78°C a -35°C;

5c) hacer reaccionar el compuesto resultante de fórmula (XX):

OPG N----O

en donde PG, Z y R son como se definen anteriormente, con un ácido tal como ácido canforsulfónico, bencenosulfónico o toluenosulfónico, en un disolvente tal como dioxano, tolueno, xileno, a una temperatura que oscila de 11°C a 15°C, para dar un compuesto de fórmula (XXI):

OPG N----O

en donde PG, Z y R son como se definen anteriormente; o 6a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXII):

en donde PG, Z y R son como se definen anteriormente, con propiolato de etilo o con una amida de ácido propiónico sustituido apropiadamente en diclorometano (DCM) en presencia de un oxidante tal como disolución de NaOCI 5 M o NBS en presencia de TEA para dar un compuesto de fórmula (XXI) como se define anteriormente;

o bien 7a) hacer reaccionar cualquiera de los compuestos de fórmula (IV), (V) y (XXI) como se define anteriormente con una base inorgánica tal como NaOH, LiOH, KOH en un disolvente tal como etanol, metanol, THF y

7b) hacer reaccionar el compuesto resultante de fórmula (XXIII):

GPO. ^^(Z)-R OPG

XXIII

en donde X, Y, W, PG, Z y R son como se definen anteriormente con R2NH2 en donde R2 se define como anteriormente, en presencia de un agente activante tal como DIC, TBTU, HOBT, EDC, DCC en un disolvente tal como THF, dioxano, DMF, DMA, para así obtener un compuesto de fórmula (XXIV):

GPO

(Z)-R hn'R2

XXIV

OPG X^Y

en donde X, Y, W, PG, Z y R son como se definen anteriormente y R2 es como se define en la reivindicación 1;

o 7a') hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV), (V) y (XXI) como se define anteriormente con R2NH2 en donde R2 se define como anteriormente, en presencia de un catalizador tal como cianuro de potasio, piridina-2-ol, en disolvente tal como etanol, THF, dioxano, DMF, para dar un compuesto de fórmula (XXIV) como se define anteriormente;

o 7b') hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXIII) como se define anteriormente con difenilfosforilazida (DPPA) en presencia de TEA o DIPEA en un disolvente tal como dioxano, THF a reflujo;

7c') hacer reaccionar el compuesto resultante de fórmula (XXV):

GRO^^ríZÍ-R

W^N^XXV

OPG X

DT

en donde X, Y, W, PG, Z y R son como se definen anteriormente, con R2NH2 en donde R2 es como se define anteriormente, en un disolvente tal como dioxano, THF, DMF, para dar un compuesto de fórmula (XXVI):

GPO^-^ZJ-R O^NU

Y 'R2

,W_NH XXVI

qT

OPG X^Y

en donde X, Y, W, PG, Z, R y R2 son como se definen anteriormente;

o 7c") hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXV) como se define anteriormente, con H2, como dioxano, THF, DMF en presencia de HCI, ácido acético, H2SC>4y

o bien 7d) hacer reaccionar el compuesto resultante de fórmula (XXVII):

Gp^*í(Z)-R

H'

OPG X

NH2

XXVII

en un disolvente tal

en donde X, Y, W, PG, Z y R son como se definen anteriormente, con R2COOH en presencia de un agente activante tal como CDI, TBTU, EDC, DIC o DCC en presencia de HOBT, en un disolvente tal como THF, DMF, DMA o con R2COCI en un disolvente tal como THF, piridina, CHCI3 en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, 4- metilmorfolina, etildiisopropilamina para dar un compuesto de fórmula (XXVIII):

GPO,

H-

;(Z)-R O^R2

r5rNH

OPG X-^-Y

XXVIII

en donde X, Y, W, PG, Z, R y R2 son como se definen anteriormente;

o 7d') hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXVII) como se define anteriormente, con R2SO2CI, en un disolvente tal como THF, piridina, CHCI3 en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, 4-metilmorfolina, etildiisopropilamina, para dar un compuesto de fórmula (XXIX):

en donde Z y R son como se definen anteriormente y R'1 es R1, en donde R1 es como se define en la reivindicación 1, o un grupo COOC2H5 o COOH, para dar un compuesto de fórmula (XXXI):

en donde X, Y, W , Z son como se definen anteriormente y R'1 es un grupo COOC2H5 o COOH, o para dar un compuesto de la formula (I) como se define anteriormente, llevándose a cabo la desprotección por tratamiento o bien con H2 y un catalizador adecuado, en un disolvente tal como ácido acético, etanol o metanol cuando PG es un grupo bencilo, o con BCI3 o BBr3 en un disolvente tal como CH2CI2, CHCI3, CICH2CH2CI, CH3CN, cuando PG es un grupo bencilo o metilo; o

9a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXX) como se define anteriormente, en donde PG es un grupo metoximetilo o 2-metoxietoximetilo, con disolución acuosa de HCI, disolución acuosa de H2S4 o disolución acuosa de ácido trifluoroacético en un disolvente tal como etanol, metanol, para dar un compuesto de fórmula (XXXI) o un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente; o

1a) convertir un compuesto de fórmula (XXXI) como se define en un compuesto de fórmula (I) por reacciones químicas conocidas.

y opcionalmente convertir el compuesto resultante de la fórmula (I) como se define anteriormente en un compuesto diferente de la fórmula (I); y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o convertir una sal en el compuesto libre (I).

5.- Un compuesto intermedio de la fórmula (IV), (V) o (XXI) como se define en la reivindicación 4, con la condición que:

éster etílico de ácido 5-((2,4,5-trimetoxifenil)-3-¡soxazolcarboxílico,

éster etílico de ácido 5-[5-etil-2,4-b¡s(fenilmetox¡)fen¡l]-3-isoxazolcarboxílico,

éster etílico de ácido 5-[5-(2-metilpropil)-2,4-bis(fenilmetoxi)fenil]-3-isoxazolcarboxílico,

éster etílico de ácido 5-[5-(1-metiletil)-2,4-bis(fenilmetoxi)fenil]- 3-isoxazolcarboxílico,

éster etílico de ácido 5-[5-(1,1-dimetiletil)-2,4-bis(fenilmetoxi)fenil]-3-isoxazolcarboxílico,

éster etílico de ácido 3-((2,4,6-trimetoxifenil)- 5-¡soxazolcarboxílico están excluidos.

6. Un compuesto intermedio de la fórmula (XXIII) como se define en la reivindicación 4, con la condición que: ácido 3-((2,4,5-trimetoxifenil)-5-isoxazolcarboxílico,

ácido 3-((2,4,6-trimetoxifenil)-5-isoxazolcarboxílico, ácido 2-((2,4,5-trimetoxifenil)-5-tiazolcarboxílico, ácido 2-((2,4,6-trimetoxifenil)-5-tiazolcarboxílico, ácido 5-((2,4,5-trimetoxifenil)-3-isoxazolcarboxílico y

en donde X, Y, W, PG, Z, R y R2 son como se definen anteriormente;

8a) desproteger cualquiera de los compuestos resultantes de la fórmula (XXX):

ácido 5-((2,4,6-trimetoxifenil)-3-isoxazolcarboxílico están excluidos.

7.- Un compuesto intermedio de la fórmula (XXIV) como se define en la reivindicación 4, con la condición que: N-etil-5-[4l-fluoro-4,6-bis(fenilmetoxi)[1,1 '-bifenil]-3-il]- 3-isoxazolcarboxamlda,

N-etil-5-[2l-metil-4,6-bis(fenilmetoxi)[1,1 '-bifenil]-3-il]- 3-isoxazolcarboxamlda, N-etil-5-[2'-fluoro-4,6-bis(fenilmetox¡)[1,1'-bifenil]-3-il]- 3-isoxazolcarboxamlda, 5-[4,6-b¡s(fen¡lmetox¡)[1,1'-b¡fenil]-3-il]-N-etil-3-¡soxazolcarboxam¡da, N-et¡l-5-[5-[2-(3-fluorofen¡l)et¡l]-2,4-bis(fenilmetox¡)fen¡l]-3-¡soxazolcarboxam¡da, N-et¡l-5-[5-[2-(3-fluorofen¡l)etenil]-2,4-b¡s(fenilmetox¡)fen¡l]-3-¡soxazolcarboxam¡da, N-etil-5-[5-[2-(4-fluorofenil)etil]-2,4-bis(fenilmetoxi)fenil]- 3-isoxazolcarboxamlda, N-etil-5-[5-[(1E)-2-(4-fluorofenil)etenil]-2,4-bis(fen¡lmetoxi)fenil]-3-isoxazolcarboxam¡da, N-etil-5-[5-etil-2,4-bis(fenilmetoxi)fenil]-3-lsoxazolcarboxamida,

N-etil-5-[5-[( 1 E)-2-feniletenil]-2,4-bis(fenilmetoxi)fenil]- 3-isoxazolcarboxamlda,

N-etil-5-[5-(2-metilpropil)-2,4-bis(fen¡lmetoxi)fen¡l]-3-¡soxazolcarboxam¡da,

N-etil-5-[5-(1-metiletil)-2,4-bis(fenilmetox¡)fen¡l]-3-isoxazolcarboxamida,

5-[5-(1,1-dimetiletil)-2,4-b¡s(fenilmetox¡)fen¡l]-N-etil-3-¡soxazolcarboxam¡da,

N-et¡l-5-[5-(2-feniletil)-2,4-b¡s(fen¡lmetox¡)fen¡l]-3-isoxazolcarboxamida,

N-et¡l-5-[5-(2-fen¡leten¡l)-2,4-bis(fen¡lmetoxi)fenil]-3-isoxazolcarboxam¡da y

N-[5,6,7,8-tetrah¡dro-6-(1-p¡per¡d¡n¡lmet¡l)-2-naftalen¡l]-3-(2,4,5-tr¡etox¡fen¡l)-5-¡soxazolcarboxam¡da están excluidos.

8. Un compuesto intermedio de la fórmula (XXXI) como se define en la reivindicación 4, con la condición que: ácido 1H-p¡razol-3-carboxíl¡co, 5-[5-[5-(hldrazinilcarbonil)-1 H-pirazol-3-il]-2,4-dihidroxifenil]-, etiléster y ácido 1 H-pirazol-3- carboxíllco, 5,5'-(4,6-dihidroxi-1,3-fenilen)bis-, dietiléster están excluidos.

9. Los compuestos Intermedios ácido 5-[2,4-dihidroxi-6-(4-nitrofenoxi)fenil]isoxazol-3-carboxílico y 5-[2,4-dihidroxi-6- (4-nitrofenoxl)fenil]isoxazol-3-carboxilato de metilo.

1.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, y al menos un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

11. Un producto que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o una composición farmacéutica del mismo como se define en la reivindicación 1, y uno o más agentes quimioterapéuticos, como un preparado combinado para uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia anticáncer.

12. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, para usar como un medicamento.

13. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, para usar en un método para tratar cáncer o un trastorno neurodegenerativo.

14. Un método ¡n vitro para inhibir la actividad de HSP9 que comprende poner en contacto la enzima dicha con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1.