Derivados de piperidinona como inhibidores de MDM2 para el tratamiento de cáncer.

El compuesto ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3 -metil-2-oxopiperidin-3-il)acético,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de piperidinona como inhibidores de MDM2 para el tratamiento de cáncer

Campo de la invención La presente invención se refiere al compuesto ácido 2- ( (3R, 5R, 6S) -5- (3-clorofenil) -6- (4-clorofenil) -1- ( (S) -1 - (isopropilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -3-metil-2-oxopiperidin-3-il) acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que son inhibidores de MDM2 que son útiles como agentes terapéuticos, en particular para el tratamiento de cánceres. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto ácido 2- ( (3R, 5R, 6S) -5- (3-clorofenil) -6- (4-clorofenil) -1- ( (S) -1- (isopropilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -3-metil-2-oxopiperidin-3-il) a cético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Antecedentes de la invención p53 es un oncoinhibidor y un factor de transcripción que responde a la agresión celular activando la transcripción de numerosos genes implicados en la detención del ciclo celular, apoptosis, senescencia y reparación del ADN. A diferencia de las células normales, que presentan causa infrecuente de activación de p53, las células tumorales están bajo un estrés celular constante por diversas lesiones incluyendo hipoxia y activación de oncogén proapoptósica. Por tanto, existe una fuerte ventaja selectiva por la inactivación de la ruta de p53 en los tumores, y se ha propuesto que la eliminación de la función de p53 puede ser un prerrequisito para la supervivencia tumoral. En apoyo de esta noción, tres grupos de investigadores han usado modelos de ratón para demostrar que la ausencia de la función de p53 es un requisito continuo para el mantenimiento de tumores establecidos. Cuando los investigadores reestablecieron la función de p53 a los tumores con el p53, los tumores remitieron.

El p53 se inactiva por mutación y/o pérdida en un 50 % de tumores sólidos y en un 10 % de tumores líquidos. Otros miembros clave de la ruta de p53 también están alterados genética o epigenéticamente en el cáncer. La MDM2, una oncoproteína, inhibe la función de p53, y se activa por amplificación génica a tasas de incidencia que se informa que son de hasta un 10 %. La MDM2, a su vez, se inhibe por otro oncoinhibidor, p14ARF. Se ha sugerido que las alteraciones secuencia abajo de p53 pueden ser responsables de la inactivación menos parcialmente de la ruta de p53 en tumores p53WT (p53 natural) . En apoyo de este concepto, parece que algunos tumores p53WT presentan una reducción en la capacidad apoptósica, aunque su capacidad para experimentar una detención del ciclo celular permanece intacta. Una estrategia de tratamiento del cáncer implica el uso de pequeñas moléculas que se unen a MDM2 y neutralizan su interacción con p53. MDM2 inhibe la actividad de p53 por tres mecanismos: 1) actuando como una E3 ubiquitina ligasa para promover la degradación de p53; 2) uniéndose a y bloqueando el dominio de activación transcripcional de p53; y 3) exportando el p53 desde el núcleo al citoplasma. Todos estos tres mecanismos se bloquearían neutralizando la interacción MDM2-p53. En particular, esta estrategia terapéutica se podría aplicar a tumores que son p53WT, y estudios con inhibidores de MDM2 de moléculas pequeñas han proporcionado reducciones prometedoras en el crecimiento tumoral tanto in vitro como in vivo. Además, en pacientes con tumores con p53 inactivado, la estabilización del p53 natural en tejidos normales por inhibición de MDM2 puede permitir una protección selectiva de los tejidos normales de venenos mitóticos.

La presente invención se refiere a compuestos que pueden inhibir la interacción entre p53 y MDM2 y activar los genes efectores secuencia abajo de p53. Como tales, los compuestos de la presente invención podrían ser útiles en el tratamiento de cánceres, infecciones bacterianas, infecciones víricas, úlceras e inflamación. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar tumores sólidos tales como: tumores de mama, colon, pulmón y próstata; y tumores líquidos tales como linfomas y leucemias. Como se usa en el presente documento, MDM2 quiere decir una proteína MDM2 humana y p53 quiere decir una proteína p53 humana. Cabe destacar que la MDM2 humana también se puede denominar HDM2 o hMDM2.

Sumario de la invención La presente invención se refiere al compuesto ácido 2- ( (3R, 5R, 6S) -5- (3-clorofenil) -6- (4-clorofenil) -1- ( (S) -1 - (isopropilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -3-metil-2-oxopiperidin-3-il) acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, así como composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con a un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere además al compuesto ácido 2- ( (3R, 5R, 6S) -5- (3-clorofenil) -6- (4-clorofenil) -1- ( (S) -1- (isopropilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -3-metil-2-oxo-piperidin-3-il) acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto una cantidad de dosificación eficaz del mismo.

Descripción detallada de la invención:

El término "que comprende" se pretende que sea abierto, incluyendo el componente indicado pero sin excluir otros elementos.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" quiere decir una cantidad de un compuesto que mejora, atenúa o elimina uno o más síntomas de una enfermedad o afección particular, o evita o retrasa la aparición de uno o más síntomas de una enfermedad o afección particular.

Los términos "paciente" y "sujeto" se pueden usan de forma intercambiable y quieren decir animales, tales como perros, gatos, vacas, caballos, ovejas y humanos. Los pacientes particulares son mamíferos. El término paciente incluye machos y hembras.

El término "farmacéuticamente aceptable" quiere decir que la sustancia referida, es decir, el ácido 2- ( (3R, 5R, 6S) -5- (3-clorofenil) -6- (4-clorofenil) -1- ( (S) -1- (isopropilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -3-metil-2-oxopiperidin-3-il) a cético o una sal del mismo, o una formulación que contiene ácido 2- ( (3R, 5R, 6S) -5- (3-clorofenil) -6 - (4-clorofenil) -1- ( (S) -1- (isopropilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -3-metil-2-oxopiperidin-3-il) acético o una sal del mismo, o un excipiente particular, son adecuadas para la administración a un paciente.

Los términos "tratando", "tratar" o "tratamiento" y similares incluyen tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo.

El término "excipiente" quiere decir cualquier aditivo, vehículo, diluyente, coadyuvante farmacéuticamente aceptable, u otro ingrediente, distinto del ingrediente farmacéutico activo (API) , que se incluye típicamente para la formulación y/o administración a un paciente.

Los compuestos de la presente invención se administran a un paciente en una cantidad terapéuticamente eficaz. Los compuestos se pueden administrar solos o como parte de una composición o formulación farmacéuticamente aceptable. Además, los compuestos o composiciones se pueden administrar de una sola vez, como por ejemplo, por inyección intravenosa rápida, múltiples veces, tal como por una serie de comprimidos, o se pueden administrar de forma sustancialmente uniforme durante un periodo de tiempo, como por ejemplo, usando administración transdérmica. También cabe destacar que la dosis del compuesto se puede variar con el tiempo.

Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o con otros compuestos farmacéuticamente activos. Los otros compuestos farmacéuticamente activos se pueden destinar a tratar la misma enfermedad o afección que los compuestos de la presente invención o una enfermedad o afección diferente. Si el paciente va a recibir o está recibiendo múltiples compuestos farmacéuticamente activos, los compuestos se pueden administrar de forma simultánea o secuencial. Por ejemplo, en el caso de comprimidos, los compuestos activos se pueden encontrar en un comprimido o en comprimidos separados, que se pueden administrar de una sola vez o secuencialmente en cualquier orden. Además, se debe reconocer que las composiciones pueden estar en diferentes formas. Por ejemplo, se pueden administrar uno o más compuestos por medio de un comprimido, mientras que otro se administra por medio de inyección o por vía oral como jarabe. Se contemplan todas las combinaciones, procedimientos de administración y secuencias de administración.

El término "cáncer" quiere decir una afección fisiológica en mamíferos que se caracteriza por un crecimiento celular no regulado. Las clases generales de cánceres... [Seguir leyendo]

1. El compuesto ácido 2- ( (3R, 5R, 6S) -5- (3-clorofenil) -6- (4-clorofenil) -1- ( (S) -1- (isopropilsulfonil) -3-metilbutan-2-il) -3

- metil-2-oxopiperidin-3-il) acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5

2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso

en un procedimiento de tratamiento del cáncer en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto una cantidad de dosificación eficaz del mismo.