Derivados de moduladores como moduladores de quinasas RAF y metodo de uso de los mismos.

Un compuesto que tiene la fórmula VA o VB:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable,

solvato o hidrato del mismo, donde r es 1 o 2;

X es O o S;

n es 1 a 4;

R3 es O;

m es 0 a 2;

R3 es alquilo inferior o halo.

R4 y R5 son cada uno, independientemente, hidrógeno o metilo;

R10 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo y donde el grupo alquilo

está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de halo, ciano, y cicloalquilo y donde el cicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de halo, ciano, alquilo y haloalquilo; y R1 se selecciona como sigue:

i) cada R1 está ausente o se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, amino, alquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilcarbonilamino, -R6OR7, -R6OR9OR7 y -R6OR9N(R7)2; o

ii) las dos grupos adyacentes R1 forman un grupo alquilendioxi;

cada R6 es independientemente un enlace directo, una cadena de alquileno o una cadena de alquenileno;

cada R7 se selecciona independientemente entre (i) o (ii) a continuación:

(i) cada R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroaralquilo, o

(Ii) dos grupos R7, que junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo;

cada R9 es independientemente una cadena de alquileno o una cadena de alquenileno;

donde los grupos R1, R6, R7 y R9 están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos Q1, en donde cada Q1 es independientemente haloalquilo, alquilo, -RUOX, -RUOUOX, -RUC(J)ORX, - RUS(O)2RW, -RUN(RX)S(O)2RW o - RUN(RX), RUS(O)2RW, en donde ku es un enlace directo o alquileno, Rx es hidrógeno o alquilo; Rw es alquilo y J es O, S o NRx,

o en el que las fórmulas VA y VB corresponden a las fórmulas XVII y XIX como se define en las reivindicaciones 6 y 7, respectivamente.

En la presente se proporcionan moduladores de las quinasas RAF, incluyendo la quinasa BRAF, composiciones que comprenden los compuestos y los compuestos para utilizar en la modulación de una actividad de la quinasa BRAF. Los compuestos proporcionados son útiles en el tratamiento, prevención, o mejora de una enfermedad o trastorno relacionado con la RAF, incluyendo la quinasa BRAF, su actividad o uno o más de sus síntomas.

Las quinasas proteínas (PKs) son enzimas que catalizan la fosforilación de grupos de hidróxilo sobre los residuos de tirosina, serina o treonina de las proteínas. Las proteínas quinasas actúan principalmente como receptores de factores de crecimiento y desempeñan un papel central en las vías de transducción de señal, regulando un número de funciones celulares, tales como el ciclo celular, el crecimiento celular, la diferenciación celular y la muerte celular.

Una importante vía de transducción de señal es la vía activada por mitógenos de la proteína quinasa (MAPK) . La vía de señalización MAPK es responsable de la regulación del crecimiento celular, la diferenciación, la proliferación y la supervivencia y su desregulación está implicada en un amplio espectro de cáncer. (Hoshino, et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822)

La vía de señalización MAPK es una de las múltiples vías de señalización activadas por RAS vinculada a GTP. Inicialmente, los estímulos extracelulares tales como mitógenos, hormonas o neurotransmisores inducen la dimerización de la quinasa tirosina del recepto, lo que conlleva mayores niveles de RAS vinculada a GTP. La RAS activada dimerizada la quinasa RAF a la membrana plasmática, por medio de la cual la RAF se activa mediante autofosforilación o fosforilación por otras quinasas. La activación de la RAF inicia la cascada de fosforilación por la vía MEK/ERK, donde la RAF activada fosforila y activa MEK1/2, que a su vez se fosforila y activa ERK (o quinasa regulada por señal extracelular, también denominada p44/42 MAPK) que a su vez fosforila una serie de objetivos, incluyendo factores de transcripción nuclear que conducen a cambios en la expresión génica.

RAF es una familia de quinasas de serina/treonina que comprende tres isoformas denominadas ARAF, BRAF y FARC (también denominada raf-1) . BRAF es en la actualidad una diana terapéutica del cáncer, debido a que las mutaciones en el gen BRAF se encuentran entre las más comunes en el cáncer (Haluska, et al, Clin Cancer Res 2006, 12 (7 Pt 2) , 2301s-2307s;. Ikediobi, et al. , Mol. Cancer Ther. 2006 5 (11) , 2606-2612; Greenman, et al., Nature 2007 226 (7132) , 153-158) . Se ha descubierto que la mayoría de BRAF mutantes presentan una actividad elevada de quinasa tal como se mide por los niveles de MEK fosforilada o ERK encontrada endógenamente en células COS (Wan et al. Cell 2004 116, 855-867) . Se han identificado mutaciones de BRAF en aproximadamente el 7% de todos los cánceres conocidos, incluyendo 27-70% de melanoma (Davies et al. Nature, 2002 417, 949-954) , 42-50% de carcinoma papilar de tiroides, 36-53% de cánceres colorrectales, y 22.5% de canciromas serosos de ovario y, en menor medida, en cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer de hígado, sarcoma, cáncer de estómago, adenocarcinoma de Barret, gliomas incluyendo ependimomas y cáncer de pulmón, incluyendo 1-2% de cáncer de pulmón de células no pequeñas (Ver Davies et al. Nature, 2002, 417, 949-954; Garnett and Marais, Cancer Cell, 2004 6, 313-319; Ouyang et al. Clin Cancer Res 2006 12 (6) , 1785-1793; Melillo, et al., J. Clin. Invest. 2005, 115, 1068-1081; Wilhelm, et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2006 5, 835-844; y Ji et al. Cancer Res 2007 67 (10) , 4933-4939) . Se han identificado más de cuarenta diferentes mutaciones de sentido erróneo de BRAF, pero entre ellas, la mutación V600E, ha sido la más predominante (Fecher, et al., J. Clin. Oncología 2007, 25 (12) , 1606-1620) , lo que representa casi el 90% de las mutaciones en melanoma y cáncer de tiroides y una alta proporción en cáncer colorrectal, lo que hace que esta mutación sea un objetivo particularmente atractivo para la terapia molecular. Un estudio de las estructuras cristalinas de tipo salvaje y mutantes V600 sugiere que la sustitución en la posición 600 desestabiliza la conformación inactiva de la enzima (Wan et al. Op cit.) . Sin embargo, la mutación V600E es relativamente poco frecuente en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, que es más probable que no esté asociada con mutaciones de sentido erróneo no V600E BRAF (Brose et al. Cancer Res., 2002 62, 6997-7000) . Otras mutaciones de sentido erróneo no V600E BRAF también están implicados en melanoma, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, cáncer de ovario, leucemia incluyendo leucemia linfoblástica aguda (ALL) , linfoma no-Hodgkin, adenocarcinoma de Barret, cáncer de endometrio, cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer de tiroides y cáncer de endometrio (Garnett y Marais, op. cit.) .

La eficacia en vivo ha sido demostrada por los inhibidores BRAF NVP-AAL881-NX (también AAL881) y NVP-LT613-AG-8 (LBT613) en modelos de xenoinjertos tumorales de ratón utilizando líneas celulares humanas (Ver, uyang et al., Op. Cit.) . Los estudios preclínicos han demostrado también que la inhibición de BRAF por siRNA

o por el inhibidor Sorafenib de la quinasa RAF de molécula pequeha ha resultado en una disminución en el crecimiento tumoral o la metástasis en animales (Sharma et al. Cancer Res., 2005, 65 (6) , 2412-2421; Sharma et al. Cancer Res., 2006, (66) 16, 8200-8209) . Los ihibidores de RAF utilizados en ensayos clínicos incluyen oligonucleótidos antisentido contra FARC como ISIS 5132 y LErafAON e inhibidores BRAF de moléculas pequeñas como BAY 43-9006 (Sorafenib) , Raf-265 (anteriormente CHIR-265, Novartis) , PLX-4032 (Plexxikon) y XL281 Exelixis) .

Aunque la mayoría de las mutaciones BRAF están activando las mutaciones, se han identificado mutantes que tienen actividad quinasa alterada, y han demostrado que estimulan la actividad de ERK, presumiblemente a través de la captación de CRAF (Wan op cit.) . Por lo tanto, CRAF representa otro objetivo para el tratamiento de enfermedades asociadas con este subconjunto particular de mutantes BRAF.

Aparte del cáncer, la vía de señalización MAPK (Raf-MEK-ERK) podría proporcionar objetivos para la inflamación y enfermedades inflamatorias. Se sabe que la vía MAPK controla la supervivencia celular y la apoptosis de células inflamatorias tales como basófilos, macrófagos, neutrófilos y monocitos (Ver Dong et al., Annu.Rev. Immunol., 2002, 20, 55-72; Johnson, et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 2005, 9, 325-331; R. Herrera and J. S. Sebolt-Leopold, Trends Mol. Med., 2002, 8, S27-S3; and Kyriakis et al., Physiol. Rev., 2002, 81, 807-869) . En el modelo de rata de pleuresia inducido por carragenina, se ha demostrado que el PD98059 inhibidor de Erk1/2 inhibe la liberación de citoquina eosinofílica proinflamatoria aumentando la tasa de apoptosis de neutrófilos y disminuyendo de ese modo el número de macrófagos y neutrófilos que perpetuan la respuesta inflamatoria (Sawatzky et al. , Am J Pathol 2006, 168 (1) , 33-41) . Por lo tanto, es posible que uno de los efectosderivados dela inhibición de RAF podría ser la resolución de una respuesta inflamatoria y los inhibidores de BRAF podrían ser útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o trastornos del sistema inmune, incluyendo la enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico (LES) , artritis reumatoide, esclerosis múltiple, tiroiditis, diabetes tipo 1, sarcoidosis, psoriasis, rinitis alérgica, asma, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) (Ver Stanton et al. Dev. Biol. 2003 263, 165-175, Hofman et al. Curr. Drug Targets. Inflamm. Allergy 2004 2, 1-9) .

Dada la multitud de enfermedades atribuidas a la desregulación de la señalización MAPK, existe una necesidad constante de proporcionar nuevas clases de compuestos que sean útiles como inhibidores de enzimas en la vía de señalización MAPK, como se discute en el presente documento.

RESUMEN

En el presente documento se proporcionan los compuestos de fórmula VA y VB definidos en la reivindicación 1 y los compuestos identificados en la reivindicación 17, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos de los mismos. También se describen compuestos de fórmula I. En una forma de realización, los compuestos proporcionados en este documento tienen actividad como moduladores de la quinasa RAF, incluyendo la quinasa BRAF. Los compuestos son útiles en tratamientos médicos, composiciones farmacéuticas y métodos para modular la actividad dela quinasa RAF, incluyendo la quinasa... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula VA o VB:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, donde r es 1 o 2; X es O oS; n es 1a 4; R3 es O; m es 0a2; R3 es alquilo inferior o halo. R4 y R5 son cada uno, independientemente, hidrógeno o metilo;

R10

se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo y donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de halo, ciano, y cicloalquilo y donde el cicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de halo, ciano, alquilo y haloalquilo; y R1 se selecciona como sigue:

i) cada R1 está ausente o se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, amino, alquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilcarbonilamino, -R6OR7, -R6OR9OR7 y -R6OR9N (R7) 2; o ii) las dos grupos adyacentes R1 forman un grupo alquilendioxi; cada R6 es independientemente un enlace directo, una cadena de alquileno o una cadena de alquenileno; cada R7 se selecciona independientemente entre (i) o (ii) a continuación:

(i) cada R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroaralquilo, o (Ii) dos grupos R7, que junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo;

cada R9 es independientemente una cadena de alquileno o una cadena de alquenileno;

donde los grupos R1, R6, R7 y R9 están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos Q1, en donde cada Q1

es independientemente haloalquilo, alquilo, -RUOX, -RUOUOX, -RUC (J) ORX, -RUS (O) 2RW, -RUN (RX) S (O) 2RW o RUN (RX) , RUS (O) 2RW, en donde ku es un enlace directo o alquileno, Rx es hidrógeno o alquilo; Rw es alquilo y J es O, S o NRx,

o en el que las fórmulas VA y VB corresponden a las fórmulas XVII y XIX como se define en las reivindicaciones 6 y 7, respectivamente.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 y R5 son cada uno hidrógeno.

3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, en el que m es 0.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde cada R1 se selecciona del grupo que consiste en -R6OR7, -R6OR9OR7 y -R6OR9N (R7) 2; cada R6 es independientemente un enlace directo, una cadena de alquileno o una cadena de alquenileno; cada R7 se selecciona independientemente entre (i) o (ii) a continuación:

(i) cada R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,

cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroaralquilo, o (Ii) dos grupos R7, que junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo;

cada R9 es independientemente una cadena de alquileno o una cadena de alquenileno, en donde cada uno de los grupos R1, R6, R7 y R9 están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos Q1.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que n es 2, y cada R1 es independientemente - R6OR7 o -R6OR9OR7; cada R6 es independientemente un enlace directo, una cadena de alquileno o una cadena de alquenileno; cada R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,

cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroaralquilo, o cada R9 es independientemente una cadena de alquileno o una cadena de alquenileno; en donde cada uno de los grupos R1, R6, R7 y R9 están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos Q1.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula XVII:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, donde X es O o S; 35 R1a y R1b se seleccionan como sigue:

i) R1a y R1b son cada uno independientemente alcoxi, alcoxialcoxi, alkilsulfonilalcoxi o un grupo de fórmula:

donde K es un enlace directo o alquileno, opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi;

A es N oCH;

Y es -O, -S (O) 2, -N (R14) o -C (H) R15;

p es 0ó 1;

R14 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o S (O) t R13;

R15 es hidrógeno, halo, alquilo, hidroxialquilo o -OR12;

t es 1ó2;

R12 es hidrógeno o alquilo; y

R13 es alquilo; o ii) los grupos R1a y R1b forman juntos un grupo alquilenedioxi; y55

R10 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; donde alquilo, arilo,

heterociclilo y los grupos heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos seleccionados de halo, ciano,

hidroxilo y alcoxi.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula XIX:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, donde X es O o S; R1a y R1b se seleccionan como sigue:

i) R1a y R1b son cada uno independientemente metoxi, metoxietoxi, metilsulfonilpropiloxi, o un grupo de fórmula:

donde K es etileno o propileno, opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi;

AesNoCH; Y es -O, -S (O) 2, -N (R14) o -C (H) R15; p es 1; R14 es hidrógeno, metilo, hidroxietilo, o metilsulfonilo; R15 es hidrógeno, hidroximetil, hidroxietilo o hidroxi; y ii) los grupos R1a y R1b junto con los átomos de carbono a los que sustutuyen forman un grupo etilendioxi.

y R10 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; donde los grupos alquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos seleccionados de halo, ciano, hidroxilo y alcoxi.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que X es O.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que X es S.

10. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R10 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo, cianoalquilo, haloalquilo o cicloalquilo.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R10 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo,

cicloalquilo, haloalquilo, cianoalquilo, alcoxialquilo, arilo o heteroarilo. 45

12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R10 es alquilo C3-5 sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de halo, ciano, hidroxilo y alcoxi.

13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R10 es alquilo C4-5 sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de halo, ciano, hidroxilo y alcoxi.

14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R10 es alquilo o haloalquilo.

15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R10 es -C (CH3) 3, -CH (CH3) 2, -C (CH3) 2CN,

C (CH3) 2CF3, -CF (CH3) 2, -CF2 (CH3) , -C (CH3) 2CH2OH, -C (CH3) (CH2F) 2, -C (CH3) 2CH2OCH3, CF3, fenilo, ciclopentilo o donde q es un número entero de 1-5.

16. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R1a y R1b se seleccionan como sigue:

i) R1a y R1b son cada uno independientemente metoxi, metoxietoxi, metilsulfonilpropiloxi, o un grupo de fórmula:

donde K es etileno o propileno, opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi; p es 1; R14 es hidrógeno, metilo, hidroxietilo, o metilsulfonilo; R15 es hidrógeno, hidroximetil, hidroxietilo o hidroxi; y ii) los grupos R1a y R1b junto con los átomos de carbono a los que sustutuyen forman un grupo etilendioxi.

17. Un compuesto seleccionado de 1- (5-tert-butilisoxazol -3-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxil) fenil) urea; 1- (5-terc-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxiquinazolin-4-iloxifenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol -3-il) -3- (3- (7-metoxiquinazolin-4-iloxil) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6, 7-difluoroquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (5-metilquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3-[3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil] urea hidrocloride; 1- (5-tert-Butilisoxazol-3-il) -3-{3-[6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi]fenil{urea hidrocloride; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1-{3-[6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi]fenil}-3- (5-tert-butilisoxazol-3-il) urea hidrocloride; 1- (5-tert-Butilisoxazol-3-il) -3-[3- (6, 7-dietoxiquinazolin-4-iloxi) fenil]urea hidrocloride;

1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metilquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -4-fluorofenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (4-cloro-3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-tert-Butilisoxazol-3-il) -3-[3- (7, 8-dihidro-[1, 4]dioxino[2, 3-g]quinazolin-4-iloxi) fenil]urea hidrocloride; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3-{3-[7-metoxi-6- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi]fenil}urea hidrocloride; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (2- (piperidin-1-il) etoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (2- (4- (hidroximetil) piperidin-1-il) etoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (2- (4-metilpiperazin-1-il) etoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (2- (4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il) etoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (2-morfolinoetoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea;

1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi) quinazolin-4-iloxi) fe-nil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- (piperidin-1-il) propoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (3- (4- (hidroximetil) piperidin-1-il) propoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) propoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-tert-butil-isoxazol-3-il) -3- (3-{6-[3- (1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il) -propoxi]-7-metoxi-quinazolin-4-iloxi}-fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- (3- (4-hidroximetil) piperidin-1-il) propoxi) -6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- (3- (4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il) propoxi) -6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea;

1- (5-tert-butil-isoxazol-3-il) -3- (3-{7-[3- (3-hidroxi-pyrrolidin-1-il) -propoxi]-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi}-fenil) -urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (3- (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) propoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; (S) -1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- (3- (3-hidroxipyrrolidin-1-il) propoxi) -6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fe-nil) urea; (R) -1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- (3- (3-hidroxipyrrolidin-1-il) propoxi) -6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2- (4-metil piperazin-1-il) etoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-tert-Butil-isoxazol-3-il) -3- (3-{7-[2- (4-hidroximetil-piperidin-1-il) -etoxi]-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi}-fenil) -urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- (2- (4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il) etoxi) -6 metoxiquinazolin-4iloxi) fenil) urea; 1- (5-tert-Butil-isoxazol-3-il) -3- (3-{7-[2- (1, 1-dioxo-116-tiomorfolin-4-il) -etoxi]-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi}-fenil) -urea; 1- (5-tert-Butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- (metilsulfonil) propoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea;

1- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- (metilsulfonil) propoxi) quinazolin-4-iloxi) fe-nil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- (metilsulfonil) propoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-tert-Butilisoxazol-3-il) -3-[3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil] urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3-[3- (6, 7-dietoxiquinazolin-4-iltio) fenil] urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3-{3-[6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio]fenil}urea hidrocloride; 1-{3-[6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio]fenil}-3- (5-tert-butilisoxazol-3-il) urea hidrocloride; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3-[3- (7, 8-dihidro-[1, 4]dioxino[2, 3-g]quinazolin-4-iltio) fenil]urea hidrocloride;

1. (5-tert-Butilisoxazol-3-il) -3-{3-[7-metoxi-5- (tetrahidro-2H-pyran-4-iltio) quinazolin-4-iloxi]fenil}urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- (piperidin-1-il) propoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (3- (4- (hidroximetil) piperidin-1-il) propoxi) -7-metoxiquinazolin-4-ilth-io) fenil) urea; 1- (5-tert-Butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi) quinazolin-4-iltio) fe-nil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) propoxi) quinazolin-4-ilth-io) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (3- (4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il) propoxi) -7-metoxiquinazolin-4-ilth-io) fenil) urea; 1- (5-tert-butil-isoxazol-3-il) -3- (3-{6-[3- (1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il) -propoxi]-7-metoxi-quinazolin-4-ilsulfa-nil}-fenil) -urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (3- (metilsulfonil) propoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (2- (piperidin-1-il) etoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (2- (4- (hidroximetil) piperidin-1-il) etoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (2- (4-metilpiperazin-1-il) etoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (2- (4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il) etoxi) -7-metoxiquinazolin-4-ilth-io) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (2- (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) etoxi) quinazolin-4-iltio) fe-nil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (2-morfolinoetoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-tert-butil-isoxazol-3-il) -3- (3-{6-[2- (1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il) -etoxi]-7-metoxi-quinazolin-4-ilsulfa-nil}-fenil) -urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6, 7-difluoroquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- (3- (4- (hidroxilmetil) piperidin-1-il) propoxi) -6-metoxiquinazolin-4-ilth-io) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- (3- (4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il) propoxi) -6-metoxiquinazolin-4-ilth-io) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (3- (piperidin-1-il) propoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (3- (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) propoxi) quinazolin-4-ilth-io) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2- (piperidin-1-il) etoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2- (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) etoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2- (4-metilpiperazin-1-il) etoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- (2- (4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il) etoxi) -6-metoxiquinazolin-4-ilth-io) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- (2- (4- (hidroximetil) piperidin-1-il) etoxi) -6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (2- (metilsulfonil) etoxi) quinazolin-4-iltio) fenilurea; 1- (5-tert-Butil-isoxazol-3-il) -3- (3-{6-[3- (1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il) -propoxi]-quinazolin-4-ilsulfanil}-fenil) -urea; 1- (5-tert-Butil-isoxazol-3-il) -3- (3-{6-[2- (1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il) -etoxi]-7-metoxi-quinazolin-4-iloxi}-fe-nil) -urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3-{3-[6- (5-{[2- (metilsulfonil) etilamino]metil}furan-2-il) quinazolin-4-iloxi]fenil}urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3-{3-[7-metoxi-5- (tetrahidro-2H-pyran-4-iloxi) quinazolin-4-iloxi]fenil}urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; (S) -1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (pyrrolidin-3-iloxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; (S) -1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (1-metilpyrrolidin-3-iloxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea mono acetato; (R) -1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (pyrrolidin-3-iloxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; (R) -1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (1-metilpyrrolidin-3-iloxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea mo-no acetate; (R) -1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7- (2-hidroxi-3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi) -6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3-tert-Butilisoxazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (piperidin-4-ilmetoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3-tert-butilisoxazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- ( (1-metilpiperidin-4-il) metoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; (S) -1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3-{7-[1- (2, 2-difluoroetil) pyrrolidin-3-iloxi]-6-metoxiquinazolin-4-iloxi}fe-nil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; (S) -tert-butil 3- (4- (3- (3- (5-tert-butilisoxazole-3-il) ureido) fenoxi) -7-metoxiquinazolin-6-iloxi) pyrrolidine-1-car-boxilate; (S) -1- (5-tert-Butilisoxazol-3-il) -3- (3-{6-metoxi-7-[1- (2, 2, 2-trifluoroetil) pyrrolidin-3-iloxi]quinazolin-4-iloxi}fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3-{7-[1- (2, 2-difluoroetil) piperidin-4-iloxi]-6-metoxiquinazolin-4-iloxi}fe-nil) urea; (S) -1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (1-metilpyrrolidin-3-iloxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; (S) -1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (1- (2, 2-difluoroetil) pyrrolidin-3-iloxi) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; (S) -1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (2-hidroxi-3- (4metilpiperazin-1-il) propoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; (R) -1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6- (2-hidroxi-3- (4metilpiperazin-1-il) propoxi) -7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5-fenilisoxazol-3-il) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3-isopropilisoxazol-5-il) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (tetrahidro-2H-pyran-4-il) isoxazol-5-il) urea; 1- (3-ciclopropilisoxazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3- (2-cianopropan-2-il) isoxazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (1-metilciclopropil) isoxazol-3-il) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il) urea; 1- (3-tert-butilisoxazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea;

1. (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5-isopropilisoxazol-3-il) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (5-isopropilisoxazol-3-il) urea; 1- (5-ciclopentilisoxazol-3-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-3-il) urea; 1- (3- (1, 1-difluoroetil) isoxazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (1- (trifluorometil) ciclobutil) isoxazol-5-il) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3- (1- (trifluorometil) ciclobutil) isoxazol-5-il) urea; 1-[3- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-5-il]-3-[3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi]fenil) urea; 1-[3- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-5-il]-3-[3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio]fenil) urea; 1-[5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il]-3-[3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil]urea; 1- (3-ciclopentilisoxazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) urea; 1-[5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il]-3-[3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil]urea; 1- (5-ciclopentilisoxazol-3-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3-tert-butilisoxazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3- (6-Metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5-fenilisoxazol-3-il) urea; 1- (5-isopropilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3-ciclopentilisoxazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3- (1, 1-difluoroetil) isoxazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1-[5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il]-3-{3-[6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi]fenil}urea; 1- (3-ciclopropilisoxazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3-isopropilisoxazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (tetrahidro-2H-pyran-4-il) isoxazol-5-il) urea; 1- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-ciclopentilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (trifluorometil) isoxazol-5-il) urea; 1-[5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il]-3-{3-[6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio]fe-nil}urea; 1- (5-isopropilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxi etoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (5-ciclopentilisoxazol-3-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) -3- (3- (7-metoxi-6- (4, 4-dioxo-3-tiomorfolinopropoxi) quinazolin-4-ilth-io) fenil) urea; 1- (3- (6, 7-bis (2-Metoxietoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3-tert-butilisoxazol-5-il) urea; 1- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi) quinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) -3- (3- (6-metoxi-7- (2-morfolinoetoxi) quinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (trifluorometil) isoxazol-5-il) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) isoxazol-5-il) urea; 1- (5-tert-butil-isoxazol-3-il) -3- (3-{7-[3- (1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il) -propoxi]-6-metoxi-quinazolin-4-iloxi}-fenil) urea; 1- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) -3- (3- (7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) -3- (3- (6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il) urea; 1- (3- (6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il) urea; 1- (3- (7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il) urea; 1- (3- (6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-fluorofenil) -3- (5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -4-fluorofenil) -3- (5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il) urea; 1- (3- (6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (5- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-5-il) urea; 1- (5- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2, 4-difluorofenil) -3- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (5- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2, 4-difluorofenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-metilfenil) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-metilfenil) -3- (5- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-3-il) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -4-fluorofenil) -3- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) urea; 1- (5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -4-fluorofenil) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-fluorofenil) -3- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) urea; 1- (5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-fluorofenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (2-cloro-5- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (5-tert-butilisoxazol-3-il) -3- (5- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) -2-fluorofenil) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3- (1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-5-il) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (2-metil-1-morfolinopropan-2-il) isoxazol-3-il) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (5- (1- (trifluorometil) ciclopropil) isoxazol-3-il) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (5- (1- (trifluorometil) ciclopropil) isoxazol-3-il) urea; 1- (3- (2-cianopropan-2-il) isoxazol-5-il) -3- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3- (trifluorometil) isoxazol-5-il) urea; 1- (3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) urea; 1- (5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il) -3- (3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea;

1. (5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il) -3- (3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea; 1- (3- (7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) urea; 1- (3- (6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) -3- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) urea; 1- (5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il) -3- (3- (6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iloxi) fenil) urea; 1- (3- (6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) -3- (3- (2-fluoropropan-2-il) isoxazol-5-il) urea; and 1- (5- (1, 3-difluoro-2-metilpropan-2-il) isoxazol-3-il) -3- (3- (6-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-iltio) fenil) urea;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Una composición que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-17 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, excipiente o diluyente.

19. La composición de la reivindicación 18 que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado de un agente quimioterapéutico, un agente anti-proliferativo, un agente anti-inflamatorio, un agente inmunomodulador o un agente inmunosupresor.

20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para uso en terapia.

21. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para uso en el tratamiento de un cáncer.

22. El compuesto de la reivindicación 21, donde el cáncer es melanoma, carcinoma papilar de tiroides, colorrectal, de ovario, cáncer de mama, cáncer endometrial, cáncer de hígado, sarcoma, cáncer de estómago, adenocarcinoma de Barret, glioma, Cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de cabeza y cuello, leucemia linfoblástica aguda o linfoma no Hodgkin.

23. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.

24. El compuesto de la reivindicación 23, en el que la enfermedad inflamatoria es disfunción inmune, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedad autoinmune, rechazo de trasplante de tejido, enfermedad de injerto contra huésped, cicatrización de heridas, enfermedad renal, esclerosis múltiple, la tiroiditis, la diabetes tipo 1, sarcoidosis, rinitis alérgica, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, osteoporosis, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

25. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para su uso en la modulación de una actividad de quinasa BRAF.

26. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer o una enfermedad inflamatoria.

27. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para la fabricación de un medicamento para modular una actividad de la quinasa BRAF.