Compuestos de imidazolotiazol para el tratamiento de enfermedades proliferativas.

Un compuesto de la fórmula (I):

donde

el enlace b es un enlace simple o enlace doble

X es -S-,

-N-(R5) u -O-

Z1 y Z2 son, de modo independiente, -N(R5)-, -(CH2)q, -O-, -S- o un enlace directo.

Z2 es -C(O)- o -C(S)-;

n es un número entero de 1 a 2;

n es número entero de 1 a 3;

cada q es, de modo independiente, un número entero de 1 a 4;

R0 es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, o alcoxi opcionalmente sustituido;

cada R1 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo. alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido. alquinilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo 15 opcionalmente sustituido, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(O)tR8, -R6N(R7)2, -R6-R9OR7, -R6CN, -R6C(O)R7, -R6C(S)R7, - R6C(NR7)R7, -R6C(O)OR7, -R6C(S)OR7, -R6C(NR7)OR7, -R6C(O)N(R7)2, -R6C(S)N(R7)2, -R6C(NR7)N(R7)2, - R6C(O)N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)SR8, -R6C(S)SR8, -R6C(NR7)SR8, -R6S(O)tOR7, -R6S(O)tN(R7)2, -R6S(O)tN(R7)N(R7)2, -R6S(O)tN(R7)N≥C(R7)2, -R6S(O)tN(R7)C(O)R8, -R6S(O)tN(R7)C(O)N(R7)2, -R6S(O)tN(R7)C(NR7)N(R7)2, - R6N(R7)C(O)R8, -R6N(R7)C(O)OR8, -R6N(R7)C(O)SR8, -R6N(R7)C(NR7)SR8, -R6N(R7)C(S)SR8, -R6N(R7)C(O)N(R7)2, - 20 R6N(R7)C(NR7)N(R7)2, -R6N(R7)C(S)N(R7)2, -R6N(R7)S(O)tR8, -R6OC(O)R8, -R6OC(NR7)R8, -R6OC(S)R8, - R6OC(O)OR8, -R6OC(NR7)OR8, -R6OC(S)OR8, -R6OC(O)SR8, -R6OC(O)N(R7)2, -R6OC(NR7)N(R7)2, -R6OC(S)N(R7)2, -R6OR9N(R7)2, -R6SR9N(R7)2, -R6N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)R9C(O)R7, -R6C(O)R9C(S)R7, -R6C(O)R9C(NR7)R7, - R6C(O)R9C(O)OR7, -R6C(O)R9C(S)OR7, -R6C(O)R9C(NR7)OR7, -R6C(O)R9C(O)N(R7)2, -R6C(O)R9C(S)N(R7)2, - R6C(O)R9C(NR7)N(R7)2, -R6C(O)R9C(O)SR8, -R6C(O)R9C(S)SR8, -R6C(O)R9C(NR7)SR8, -R6OR9OR7, - 25 R6C(O)R9N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)R9N(R7)R9OR7 y -R6C(O)N(R7)R9OR7.

Compuestos de imidazolotiazol para el tratamiento de enfermedades proliferativas.

Se proveen nuevos compuestos de moléculas pequeñas, composiciones y usos de los mismos en métodos para tratar enfermedades. Los compuestos provistos son moduladores de la actividad de las enzimas, tales como las quinasas, y son útiles en el tratamiento, prevención o mejoría de una enfermedad o trastorno relacionados con la actividad de las enzimas o de uno o más síntomas de los mismos.

Las proteína quinasas (PK) son enzimas que catalizan la fosforilación de grupos hidroxilo sobre los residuos de las proteínas tirosina, serina y treonina. Las proteína quinasas y, en particular, la familia de las proteína quinasas proteína tirosina quinasa receptora (RTK) , actúan primariamente como receptores del factor del crecimiento y desempeñan un papel central en las vías de la transducción de señales que regulan una cantidad de funciones celulares, tales como el ciclo celular, el desarrollo de las células, la diferenciación de las células y la muerte de las células. La actividad aberrante o excesiva o la desregulación de la actividad de la proteína tirosina quinasa receptora (RPTK) ha sido observada en muchos estados patológicos, inclusive trastornos proliferativos benignos y malignos, así como también en trastornos inflamatorios y trastornos del sistema inmune que resultan de la activación inadecuada del sistema inmunológico, de manera de causar, por ejemplo, enfermedades autoinmunes.

Se ha considerado que la actividad desregulada de la tirosina quinasa receptora de la familia del receptor del factor de crecimiento de las plaquetas (PDGFR) , a título de un ejemplo, interviene en diversos trastornos proliferativos. La amplificación de los genes o la regulación ascendente del PDGFR tiene lugar en pacientes con gliomas o sarcomas (Kumabe et al., Oncogene, 7:627-633 (1992) , Ostman and Heldin Cancer Res. 80: 1-38 (2001) ) . Se ha descubierto una activación constitutiva de PDGFR-α en pacientes con leucemia mielomonocítica crónica (CMML) (Magnusson et al., Blood 100: 1088-1091 (2002) . Mutaciones de aumento de función y pequeñas supresiones en el gen PDGFR-α han sido halladas en pacientes con tumores gastrointestinales (GIST) (Heinrich et al., Science 299: 708-710 (2003) ) y en pacientes con síndrome hipereosinofílico idiopático (Cools et al., N. Engl. J. Med. 348: 1201-1214 (2003) ) . Se ha descubierto que el PDGFR-β se expresa en los estromas tumorales en una mayoría de tumores sólidos, lo que hace que este receptor sea un objetivo potencial para una terapia antitumoral (Pietras et al., Cancer Cell 3: 439-443 (2003) , Pietras et al., Cancer Res. 62: 5476-5484 (2002) . Se ha descubierto que el PDGFR-β se expresa también en la vasculatura tumoral, y los estudios han sugerido la inhibición de PDGFR-β como un mecanismo para una terapia antiangiogénica (ver Bergers et al., J. Clin. Invest. 111 (9) : 1287-1295 (2003) , Saharinen et al., J. Clin. Invest. 111: 1277-1280 (2003) ) .

Un segundo miembro de la familia de las PDGFR, Flt3 (también denominados Flk2) , desempeña un papel importante en la proliferación y diferenciación de células madre hematopoyéticas, y la mutación o sobreexpresión activante de este receptor se encuentra en AML (ver Heinrich Mini-Reviews in Medicinal Chemistr y (2004) 4 (3) :255271, Kiyoi et al. Int. J. Hematol (2005) 82: 85-92) . Hay en desarrollo más de una docena de inhibidores de Flt3 conocidos, y algunos de ellos han mostrado efectos clínicos promisorios contra AML (ver Levis et al., Int. J. Hematol. (2005) 82: 100—107) . El receptor de Flt3 también se expresa en una gran porción de progenitores de células dendríticas, y la estimulación del receptor causa la proliferación y la diferenciación de estos progenitores en células dendríticas (DC) . Dado que las células dendríticas son los principales iniciadores de la respuesta inmune mediada por las células T, inclusive de la respuesta inmune autorreactiva, la inhibición del Flt3 es un mecanismo para la regulación descendente de las respuestas inflamatorias y autoinmunes mediadas por DC. Un estudio demuestra que el inhibidor de Flt3 CEP-701 es efectivo para reducir la pérdida de mielina en la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) , que es un modelo murino para esclerosis múltiple (ver Whartenby et al., PNAS (2005) 102: 16741-16746) . Se encuentra un elevado nivel del ligando de Flt3 en el suero de pacientes con histiocitosis de células de Langerhans y lupus eritematoso sistémico, lo que, además, implica la señalización de Flt3 en la desregulación de los progenitores de las células dendríticas de dichas enfermedades autoinmunes (ver Rolland et al., J. Immunol. (2005) 174: 3067-3071) .

Un tercer miembro de la familia de las PDGFR, el receptor del factor 1 estimulante de colonias (CSF-1R) (también denominado receptor del factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSFR) o fms) , es expresado por muchos carcinomas de mama y cánceres epiteliales humanos, especialmente del tracto reproductivo femenino (Kacinski (1997) Mol. Reprod. Dev. 46: 71-74) , y presenta un objetivo potencial para las terapias contra el cáncer. El elevado nivel de la expresión de CSF-1 en tumores sólidos y en leucemias también sugiere que el CSF-1R podría ser un agente terapéutico para los cánceres de la sangre y para tumores sólidos (Haran-Ghera (1997) Blood 89: 25372545) . También se encuentra un elevado nivel de expresión de CSF-1 en la histiocitosis de células de Langerhans (Rolland et al., J. Immunol. (2005) 174:3067-3071) .

El Kit (o receptor del factor de células madre o SCFR) es otro miembro de la familia de PDGFR, y la presencia de las mutaciones de Kit es un marcador de diagnóstico clave para los tumores estromales gastrointestinales (GIST) (Duensing et al. (2004) Cancer Investigation 22 (1) : 106-116) . Gleevec® (mesilato de imatinib o STI571) , el primer inhibidor de RPTK aprobado originalmente por la FDA para la leucemia mieloide crónica mediada por c-Abl, obtuvo en 2002 la aprobación de la FDA para el GIST mediado por Kit, y ha validado el enfoque de base molecular de inhibición de Kit para el tratamiento de GIST (Giorgi and Verweij, Mol Cancer Ther 4 (3) : 495-501 (2005) ) . El aumento de las mutaciones de función del receptor Kit también está asociado con la leucemia de mastocitos/mieloide y con los seminomas/disgerminomas (Blume-Jensen Nature 411 (17) : 355-365 (2001) . Las mutaciones de Kit también han sido identificadas en determinado melanomas y han sido reconocidas como un objetivo terapéutico potencial para el melanoma (Curtain et al., J. Clin.Oncol. 24 (26) : 4340 – 4346 (2006) ) .

El receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) representa otra familia de RTK, uno que está implicado en la angiogénesis tumoral. El VEGF y sus receptores VEGFR1 (también denominado Flt1) y el VEGFR2 (también denominado KDR) están sobreexpresados en la gran mayoría de los cánceres humanos clínicamente importantes, inclusive cánceres del tracto gastrointestinal, páncreas, vejiga, riñones, endometrio, y en el sarcoma de Kaposi. El VEGFR2 también se expresa en elevado grado en determinados tumores intracraneales que incluyen glioblastoma multiforme y hemangioblastoma capilar esporádico y asociado con el síndrome de Hippel Landau (VHL) . En la actualidad, se están desarrollando clínicamente más de una docena de inhibidores de VEGFR2 para la terapia antiangiogénica (Paz y Zhu, Frontiers in Bioscience 10: 1415-1439 (2005) ) .

Otro miembro de la familia de los VEGFR, el VEGFR3 (también dominado Flt4) , ha sido identificado como un receptor del factor de crecimiento linfangiogénico que desempeña un papel esencial en el desarrollo de nuevos vasos linfáticos (linfangiogénesis) . La activación de la vía de señalización de VEGFR3 ha demostrado estimular la difusión metastásica de células tumorales (ver Stacker et al., Nature Rev 2:573-583 (2002) ) , y por ende, su inhibición podría ser la base para el tratamiento de condiciones caracterizadas por una función anormal de los vasos linfáticos (ver Stacker et al., Current Pharmaceutical Design 10:65-74 (2004) , Achen et al. British Journal of Cancer 94: 13551360 (2006) ) .

La Ret quinasa es otra RTK más, una que se encuentra expresada en el carcinoma tiroideo medular, una condición que es parte de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple 2A y 2B (MENS 2A y 2B) . Ret es constitutivamente activo en el carcinoma tiroideo medular (tanto familiar como esporádico) y en el carcinoma tiroideo papilar. Algunos inhibidores de RTK conocidos que tienen una actividad inhibidora de Ret han demostrado ser activos en la inhibición del desarrollo de los tumores en modelos de ratón desnudo (Stock et al., Cancer... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) :

donde el enlace b es un enlace simple o enlace doble X es -S-, -N- (R5) u -O-

Z1 y Z2 son, de modo independiente, -N (R5) -, - (CH2) q, -O-, -S- o un enlace directo.

Z2 es -C (O) - o -C (S) -;

n es un número entero de 1 a 2;

n es número entero de 1 a 3;

cada q es, de modo independiente, un número entero de 1 a 4;

R0 es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, o alcoxi opcionalmente sustituido;

cada R1 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo. alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido. alquinilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente 15 sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, -R6OR7, -R6SR7, -R6S (O) tR8, -R6N (R7) 2, -R6-R9OR7, -R6CN, -R6C (O) R7, -R6C (S) R7, R6C (NR7) R7, -R6C (O) OR7, -R6C (S) OR7, -R6C (NR7) OR7, -R6C (O) N (R7) 2, -R6C (S) N (R7) 2, -R6C (NR7) N (R7) 2, R6C (O) N (R7) R9N (R7) 2, -R6C (O) SR8, -R6C (S) SR8, -R6C (NR7) SR8, -R6S (O) tOR7, -R6S (O) tN (R7) 2, -R6S (O) tN (R7) N (R7) 2, -R6S (O) tN (R7) N=C (R7) 2, -R6S (O) tN (R7) C (O) R8, -R6S (O) tN (R7) C (O) N (R7) 2, -R6S (O) tN (R7) C (NR7) N (R7) 2, 20 R6N (R7) C (O) R8, -R6N (R7) C (O) OR8, -R6N (R7) C (O) SR8, -R6N (R7) C (NR7) SR8, -R6N (R7) C (S) SR8, -R6N (R7) C (O) N (R7) 2, R6N (R7) C (NR7) N (R7) 2, -R6N (R7) C (S) N (R7) 2, -R6N (R7) S (O) tR8, -R6OC (O) R8, -R6OC (NR7) R8, -R6OC (S) R8, R6OC (O) OR8, -R6OC (NR7) OR8, -R6OC (S) OR8, -R6OC (O) SR8, -R6OC (O) N (R7) 2, -R6OC (NR7) N (R7) 2, -R6OC (S) N (R7) 2, -R6OR9N (R7) 2, -R6SR9N (R7) 2, -R6N (R7) R9N (R7) 2, -R6C (O) R9C (O) R7, -R6C (O) R9C (S) R7, -R6C (O) R9C (NR7) R7, -R6C (O) R9C (O) OR7, -R6C (O) R9C (S) OR7, -R6C (O) R9C (NR7) OR7, -R6C (O) R9C (O) N (R7) 2, -R6C (O) R9C (S) N (R7) 2,

R6C (O) R9C (NR7) N (R7) 2, -R6C (O) R9C (O) SR8, -R6C (O) R9C (S) SR8, -R6C (O) R9C (NR7) SR8, -R6OR9OR7, R6C (O) R9N (R7) R9N (R7) 2, -R6C (O) R9N (R7) R9OR7 y -R6C (O) N (R7) R9OR7,

t es 1 ó 2.

cada R2 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, halo, nitro, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, -OR12, -SR12, -N (R12) 2, -S (O) tR13, -C (O) R12, -C (O) OR12, -C (O) N (R12) 2, -C (O) SR12 y -N (R12) S (O) tR13;

R3 es hidrógeno, halo, nitro, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, -OR12, -SR12, -N (R12) 2, -S (O) tR13, -C (O) R12, -C

(O) OR12, -C (O) N (R12) 2, -C (O) SR12 o -N (R12) S (O) tR13; R4 está seleccionado del grupo que consiste en heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y arilo opcionalmente sustituido;

cada R5 es, de modo independiente, hidrógeno, o alquilo opcionalmente sustituido;

cada R6 es, de modo independiente, un enlace directo, una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituido; cada R7 está seleccionado, de modo independiente, de (I) o (II) a continuación (I) R7 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalqilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido; (ii) los grupos R7 junto con el átomo al que se unen forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido:

R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroalquilo opcionalmente sustituido;

cada R9 es, de modo independiente, una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida;

cada R12 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroalquilo opcionalmente sustituido; y

R13 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido;

donde “alquilo opcionalmente sustituido”, “alquenilo opcionalmente sustituido” y “alquinilo opcionalmente sustituido” se refieren a radicales alquilo, radicales alquenilo y radicales alquinilo, respectivamente, el alquinilo sustituido que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en nitro, halo, azido, ciano, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -ORx, -N (Ry) (Rz) , -SRx, -C (J) Rx, C (J) ORx, -C (J) N (Ry) (Rz) , -C (J) SRx, -S (O) tRw (donde t es 1 ó 2) , -OC (J) Rx, -OC (J) ORx, -OC (J) N (Ry) (Rz) , -OC (J) SRx, N (Rx) C (J) kx, -N (Rx) C (J) ORx, -N (Rx) C (J) N (Ry) (Rz) , -N (Rx) C (J) SRx, -Si (Rw) 3, -N (Rx) S (O) 2Rw, -N (Rx) S (O) 2N (Ry) (Rz) , S (O) 2N (Ry) (Rz) , -P (O) (Rv) 2, -OP (O) (Rv) 2, -C (J) N (Rx) S (O) 2Rw, -C (J) N (Rx) N (Rx) S (O) 2Rw, -C (Rx) =N (ORx) y C (Rx) =NN (Ry) (Rz) , donde:

Rx es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo;

Ry y Rz son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; o Ry y Rz juntos con el átomo se nitrógeno a que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo;

Rw es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo;

Rv es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxi, -ORx o -N (Ry) (Rz) ; y

J es O, NRx o S.

“arilo opcionalmente sustituido”, “cicloalquilo opcionalmente sustituido”, “cicloalquilo opcionalmente sustituido”, “heteroarilo opcionalmente sustituido” y “heterociclilo opcionalmente sustituido” se refiere a radicales arilo,

cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo, respectivamente que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, halo, haloalquilo, haloalquenilo, azido, ciano, oxo, tioxo, imino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, hateroaralquilo, -RuORx, -RuORx, -Ru (Ry) (Rz) , -RuSRx, -RuC (J) Rx, -RuC (J) ORx, -RuC (J) N (Ry) (Rz) , -RuC (J) SRx, RuS (O) tRw (donde t es 1 ó 2) , -RuOC (J) Rx, -RuOC (J) ORx, -RuOC (J) N (Ry) (Rz) , -RuOC (J) SRx, -RuN (Rx) C (J) Rx, -RuN (Rx) C (J) ORx, -RuN (Rx) C (J) N (Ry) (Rz) , -RuN (Rx) C (J) SRx, -RuSi (Rw) 3, -Ru (Rx) S (O) 2Rw, -RuN (Rx) S (O) 2N (Ry) (Rz) , RuS (O) 2N (Ry) (Rz) , -RuP (O) (Rv) 2, -RuOP (O) (Rv) 2, -RuC (J) N (Rx) S (O) 2Rw, -RuC (J) N (Rx) N (Rx) S (O) 2Rw, -RuC (Rx) =N (ORx) y -RuC (Rx) =NN (Ry) (Rz) , donde:

cada Ru es, de modo independiente, alquileno o un enlace directo;

cada Rv es, de modo independiente, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,

cicloalquilalquilo, heterociclilo, hoterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -ORx o -N (Ry) (Rz) ;

Rw es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo,

heteroarilo, o heteroalquilo, cada Rx es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociciclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo;

Ry y Rz son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; Ry y Rz, juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo o heteroarilo, y J es O, NRx o S, “alcoxi opcionalmente sustituido” se refiere al radical que tiene la fórmula -OR donde R es un alquilo opcionalmente sustituido; “aralquilo opcionalmente sustituido” se refiere a un radical de la fórmula –RaRb donde Ra es un alquilo opcionalmente sustituido y Rb es un arilo opcionalmente sustituido;

“heteroalquilo opcionalmente sustituido” se refiere a un radical de la fórmula –RaRf donde Ra es un alquilo opcionalmente sustituido y Rf es un heteroarilo opcionalmente sustituido; 15 “cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido” se refiere a un radical de la fórmula -RaRd donde Ra es un alquilo opcionalmente sustituido y Rd es un cicloalquilo opcionalmente sustituido;

“heterociclilalquilo opcionalmente sustituido” se refiere a un radical de la fórmula RaRc donde Ra es una alquilo opcionalmente sustituido y Rc es un heterociclilo opcionalmente sustituido o un estereoisómero simple, una mezcla de estereroisómeros, una mezcla racémica de estereoisómeros, un solvato, 20 un hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o donde R4 está seleccionado de donde cada R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido, o donde cada R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, y

heteroarilo opcionalmente sustituido donde R4 es donde R10 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o haloarilo o donde R10 es hidrógeno, metilo, ter-butilo, trifluorometilo o p-clorofenilo; o donde R4 es 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde –Z1Z2Z3- es -N (R5) C (O) N (R5) -, -N (R5) C (O) -, -C (O) N (R5) -.

10. OC (O) -, -C (O) O-, -NR5) C (S) N (R5) -, -C (S) N (R5) -, -N (R5) C (S) -, -C (S) O- u -OC (S) - y cada R5 es, de modo independiente, hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; o donde R4Z3Z2Z1- es R4N (R5) C (O) - o R4N (R5) C (S) -, y R5 es hidrógeno, o alquilo opcionalmente sustituido.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, donde el enlace b es un enlace doble y X es -S-,

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, donde R4 es heteroarilo de cinco o seis miembros seleccionado

del grupo que consiste en de piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isomizolil e isotiazolilo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde R1 es donde K es -C (O) -, - (CH2) q-, - (CH2) qO-, - (CH2) qO (CH2) q-, - (CH2) qC (O) -, -C (O) NH (CH2) q-, -C (O) NH (CH2) qNH (CH2) q-, (CH2) qC (O) NH (CH2) q-, -O (CH2) q-, -OC (O) -, -OC (O) (CH2) q- o un enlace directo;-Y es -O-; P es un número entero l ; y cada q es, de modo independiente, 2 ó 3.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, donde el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en 2-Benzo[d]isoxazol-3-il-N- (4[7- (2-morfolin-4-il-etoxi) -benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-2-il]-fenil}-acetamida; (4-[7- (2-morfolin-4-iletoxi) -benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-2-il]-fenil) -amida del 2-metil-4-trifluorometil-tiazol-5carboxílico;

(4-[7- (2-morfolin-4-iletoxi) -benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-2-il) fenil}-amida del ácido 2- (4-Cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5carboxílico; y una sal farmacéuticamente aceptable de este.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde el compuesto es (4-[7- (3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-2-il) fenil}-amida del ácido del ácido morfolin-4-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R4Z3Z2Z1- es R4N (R5) C (O) - o R4N (R5) C (S) -, y R5 es hidrógeno, o alquilo opcionalmente sustituido.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 correspondiente a la fórmula (II) :

donde X es -S-, -N (R6) - u –O-,

X1, X2, X3, X4 se seleccionan de modo independiente de -C (R10) -, -C (R10) 2-, -N-, -N (R16) -, -O- y –S-, con la condición de que no más de dos de X1, X2, X3 y X4 sean heteroátomos y donde no más de dos X1, X2, X3 y X4 adyacentes sean –O- o –S-,

cada R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido;

cada R16 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;

n, R0, R1, R2, R3, se definen como en la reivindicación 1; o un estereoisómero simple, una mezcla de estereoisómeros, una mezcla racémica de estereoisómeros, un solvato, un hidrato, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

11. El compuesto de la reivindicación 10 correspondiente a la fórmula (III) :

donde:

X es -S-, -N (R5) - u -O-;

X1 es -C (R10) - o –N-,

X2 es –O- o -S-;

donde cada R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente sustituido,

cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido,

n, R0, R1, R2, R3, R5 y X son como se definieron en la reivindicación 1;

o como un estereoisómero simple, una mezcla de estereoisómeros, mezcla de racémicas de estereoisómeros, un solvato, un hidrato o una sal farmacéuticamente.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, donde R1 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, -R6OR7, -R6SR7, -R6S (O) tR8, R6N (R7) 2, -R6C (O) R7, -R6C (S) R7, -R6C (NR7) R7, -R6C (O) OR7, -R6C (O) N (R7) R9N (R7) 2, -R6OC (O) R7, -R6C (NR7) OR7,

R6C (O) N (R7) 2, -R6N (R7) C (O) R8, -R6OR9N (R7) 2, -R6SR9N (R7) 2, -R6N (R7) R9N (R7) 2, -R6-OR9OR7, -R6-OR9N (R7) 2, R6C (O) R9N (R7) R9N (R7) 2, -R6C (O) R9N (R7) R9OR7 y -R6C (O) N (R7) R9OR7,

donde:

t es 1 ó 2,

cada R6 es, de modo independiente, un enlace directo, una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente 25 sustituida, o una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida;

cada R7 selecciona de modo independiente de los siguientes (i) o (ii)

(1) R7 está seleccionado del grupo consis:ing de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroalquilo opcionalmente sustituido, o (ii) dos (R7) junto con el átomo al que se unen forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;

R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroalquilo opcionalmente sustituido; y

cada R9 es, de modo independiente, una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, donde R1 es -R6OR7, -R6SR7, -R6S (O) tR8, -R6N (R7) 2, R6C (O) R7, -R6C (S) R7, -R6C (NR7) R7, -R6C (O) OR7, -R6C (O) N (R7) R9N (R7) 2, -R6OC (O) R7, -R6C (NR7) OR7,

R6C (O) N (R7) 2, -R6N (R7) C (O) R8, -R6OR9N (R7) 2, -R6SR9N (R7) 2, -R6N (R7) R9N (R7) 2, -R6OR9OR7, -R6OR9N (R7) 2, R6C (O) R9N (R7) R9N (R7) 2, -R6C (O) R9N (R7) R9OR7 o -R6C (O) N (R7) R9OR7;

cada R6 es, de modo independiente, un enlace directo, una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, o una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; y

R7, cuando se un de modo individual a un átomo está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido, y cuando se une de modo doble al mismo átomo, juntos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 correspondiente a la fórmula (IIIa) :

un estereoisómero simple, una mezcla de estereoisómeros, mezcla de racémicas de estereoisómeros, un solvato, un hidrato o una sal farmacéuticamente.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 correspondiente a la fórmula (IV) :

donde: K es - (CH2) q-, -C (O) , - (CH2) qO-, - (CH2) qO (CH2) q-, - (CH2) qC (O) -, - (CH2) qC (O) NH (CH2) q-, -C (O) NH (CH2) q-, -O (CH2) q-, OC (O) -, -OC (O) (CH2) q- o un enlace directo;

X es -S-, -N (R5) - u -O-; X1 es -C (R10) - o -N-; X2 es -O- o -S-;

Y es -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -N (R14) -, -C (H) R15- o -C (O) -; q es un número entero de 1 a 4.

p es un número entero de 0 a 2; R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalaquilo 5 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; R14 es de modo independiente, hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, S (O) tR13 (donde t es 1 ó 2) , -C (O) R12, C (O) OR12, -C (O) N (R12) 2, o –C (O) SR12; R15

es de modo independiente, hidrógeno, halo. nitro, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo 10 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -OR12, -SR12, -N (R12) 2, S (O) tR13, -C (O) R12, -C (O) OR12, -C (O) N (R12) 2, -C (O) SR12, o –N (R12) S (O) tR13;

t es 1 ó 2, y

R0, R2, R3, R6, R12, R13 y X son como se definieron en la reivindicación 1;

o un estereoisómero simple, una mezcla de estereoisómeros o como una mezcla racémica de estereoisómeros, un 15 solvato, un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, donde X1 es -N- y X2 es -O-.

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, donde Y es -N (R14) ; R14 es alquilo o -S (O) R13; t es 1 ó 2, y R13 es alquilo.

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, donde R14 es metilo, etilo o -S (O) tR13; t es 2, y R13 es metilo. 20 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, donde el compuesto es de la fórmula (V) :

donde K es –O (CH2) q, –C (O) -, -C (O) NH (CH2) q, - (CH2) qO- o – (CH2) qO (CH2) q, p es un número entero de 0 a 2;

cada q es, de modo independiente, un número entero de 1 a 4; X1 es –N-; X2 es –O-, Y es -O-, -S-, -N (R14) - o -C (H) R15-, m es 0, 1 ó 2;

R14 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, -C (O) NR12 o –S (O) tR13; R15 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido,

R13 es alquilo opcionalmente sustituido y t es 1 ó 2,

o un estereoisómero simple, una mezcla de estereoisómeros o como una mezcla racémica de estereoisómeros, un solvato, un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, donde el compuesto es de la fórmula (Va) :

donde K es -O (CH2) q, - (CH2) qO- o – (CH2) qO (CH2) q-; cada uno es, de modo independiente, 1 a 4; Y es –O-, -S- o –N (R14) -;

R14 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, o –S (O) tR13; R13 es alquilo inferior, y t es 1 ó 2.

o un estereoisómero simple, una mezcla de estereoisómeros o como una mezcla racémica de estereoisómeros, un solvato, un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de este.

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, donde R1 es halo, alquilo, -R6OR7, -R6N (R7) 2, -R6C (O) OR7, -R6OR9OR7, -R6OR9N (R7) 2, -R6C (O) N (R7) R9N (R7) 2, -R6C (O) R9N (R7) R9OR7 o -R6C (O) N (R7) R9OR7; y

R7 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroalquilo opcionalmente sustituido.

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, donde R1 es fluoro, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, dietilamino o carboxi.

23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: 3- (2-{4-[3- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-7-il) -N- (2-morfolin-4-iletil) -propionamida;

3- (2-{4-[3- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-7-il) -N- (2-piperidin-1-iletil) propionamida; 3- (2-{4-[3- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-7-il) -N- (2-pirrolidin-1-iletil)

propionamida;

1. (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3-{4-[7- (4-metil-piperazin-1-il) -benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-2-il]-fenil}-urea;

1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3- (4-{7-[2- (4-metil-piperazin-1-il) -etoxi]-benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-2-il}-fenil) -urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3-{4-[7- (2-piperidin-1-il-etoxi) -benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-2-il]-fenil}-urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3-{4-[7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-2-il]-fenil}-urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3- (4-{7-[3- (4-metil-piperazin-1-il) -propoxi]-benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-2-il}-fenil) -urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3- (4-{7-[3- (4-metanesulfonil-piperazin-1-il) -propoxi]-benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-2-il}-fenil) urea; N- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -N’- (4-{7-[3- (4-etil-piperazin-1-il) propil]imidazo[2, 1-b][1, 3]benzotiazol-2-il}fenil) urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3-{4-[7- (3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) -benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-2-il]-fenil}-urea; 3- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -1-metil-1-{4-[7- (3-morfolin-4-il-propil) -benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-2-il]-fenil}-urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3-{4-[7- (3-morfolin-4-il-propil) -benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-2-il]-fenil}-urea; N- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -N’-{4-[7- (2-morfolin-4-il-etoxi) imidazo[2, 1-b][1, 3]benzotiazol-2-il]fenil}urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3-[4- (7-morfolin-4-il-benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-2-il) -fenil]-urea; N- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -N’-{4-[7- (3-piperidin-1-il-propil) imidazo[2, 1-b][1, 3]benzotiazol-2-il]fenil}urea; N- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -N-{4-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) imidazo[2, 1-b][1, 3]benzotiazol-2-il]fenil}urea; 2- (2-{4-[3- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-7-il) -N- (2-morfolin-4-iletil) -acetamida; 2- (2-{4-[3- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-7-il) -N- (2-piperidin-1-iletil) -acetamida; 2- (2-{4-[3- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-7-il) -N- (2-pirrolidin-1-iletil) -acetamida; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3- (4-{7-[2- (4-etil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-2-il}-fenil) -urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3-[4- (7-morfolin-4-ilmetil-imidazo[2, 1-b][1, 3]benzotiazol-2-il) -fenil]-urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3-{4-[7- (4-etil-piperazin-1-ilmetil) -benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-2-il]-fenil}-urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3-[4- (7-piperidin-1-ilmetil-benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-2-il) -fenil]-urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3-{4-[7- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-2-il]-fenil}-urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3-{4-[7- (2-morfolin-4-il-etil) -imidazo[2, 1-b][1, 3]benzotiazol-2-il]-fenil}-urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3-{4-[7- (2-piperidin-1-il-etil) -imidazo[2, 1-b][1, 3]benzotiazol-2-il]-fenil}-urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3- (4-{7-[2- (4-etil-piperazin-1-il) -etil]-imidazo[2, 1-b][1, 3]benzotiazol-2-il}-fenil) -urea;

N- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -N’-{4-[6- (2-morfolin-4-il-etoxi) imidazo[2, 1-b][1, 3]benzotiazol-2-il]fenilurea; (2-morfolin-4-il-etil) -amida del ácido 2-{4-[3- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-7carboxílico;

(2-piperidin-1-il-etil) -amida del ácido 2-{4-[3- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-7

carboxílico; (2-pirrolidin-1-il-etil) -amida del ácido 2-{4-[3- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-7carboxílico;

(2-dietilamino-etil) -amida del ácido 2-{4-[3- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-7carboxílico; 1- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -3-{4-[7- (4-etil-piperazin-1-carbonil) -benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-2-il]-fenil}-urea; 1- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -3-{4-[7- (piperazin-1-carbonil) -benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-2-il]-fenil}-urea; 1- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -3-{4-[7- (4-metil-piperazin-1-carbonil) -benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-2-il]-fenil}-urea; y una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o seleccionado del grupo que consiste en: 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3-[4- (7-hidroxi-benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-2-il) -fenil]-urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3-[4- (7-metoxi-benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-2-il) -fenil]-urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3-{4-[7- (2-dietilamino-etoxi) -benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-2-il]-fenil}-urea; {2-[4- ({[ (5-ter-Butilisoxazol-3-il) amino]carbonil}amino) fenil]imidazo[2, 1-b][1, 3]benzotiazol-7-il}acetato de etilo;

ácido 3-{2-[4- ({[ (5-ter-Butilisoxazol-3-il) amino]carbonil}amino) fenil]imidazo[2, 1-b][1, 3]benzotiazol-7-il}acético;

éster 2-{4-[3- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-7-ílico de ácido pirrolidin-2carboxílico; 3-{2-[4- ({[ (5-ter-Butilisoxazol-3-il) amino]carbonil}amino) fenil]imidazo[2, 1-b][1, 3]benzotiazol-7-il}propanoato de etilo; ácido 3-{2-[4- ({