Métodos para administrar N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N''-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea para tratar enfermedades proliferativas.

Un compuesto de fórmula I:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en un método para tratar la leucemia mieloideaguda en un ser humano,

en donde el método comprende administrar el compuesto en una cantidad de aproximadamente 18,aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 27, aproximadamente 30, aproximadamente 35,aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 55, aproximadamente 60,aproximadamente 90, aproximadamente 135, aproximadamente 200, aproximadamente 300, o aproximadamente450 mg por día, en donde la leucemia mieloide aguda es reincidente o refractaria o es resistente a los fármacos.

Métodos para administrar N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -N´-{4-[7- (2-morfolin-4-il-etoxi) imidazo[2, 1-b][1, 3]benzotiazol-2il]fenil}urea para tratar enfermedades proliferativas Campo de la invención Se proporciona en este documento N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -N´-{4-[7- (2-morfolin-4-il-etoxi) imidazo[2, 1b][1, 3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método de tratar la leucemia mieloide aguda en pacientes humanos. En concreto, se proporcionan en este documento la dosificación, horarios de dosificación o regímenes de dosificación. Además, se proporcionan formulaciones farmacéuticas. También se proporcionan métodos de tratamiento de enfermedades proliferativas o enfermedades mediadas por FLT-3 en seres humanos.

Antecedentes La tirosina quinasa 3 similar a fms (FLT3) , que también se conoce como FLK-2 (quinasa 2 de hígado fetal) y STK-1 (quinasa de células madre 1) , juega un papel importante en la proliferación y diferenciación de células madre hematopoyéticas. El receptor de la quinasa FLT3 se expresa en células hematopoyéticas normales, placenta,

gónadas, y cerebro. Sin embargo, esta enzima se expresa a niveles muy altos en las células de más del 80% de los pacientes mielógenos y de una fracción de células de la leucemia linfoblástica aguda. Esta enzima también se puede encontrar en las células de pacientes con leucemia mielógena crónica en crisis blástica linfoide.

Se ha informado de que la quinasa FLT3 está mutada en el 30 % de las leucemias mieloide agudas (LMA) y también en un subconjunto de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) , (Gilliland et al, Blood 2002, 100, 1532-1542; Stirewalt et

al., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 650-665) . Las mutaciones activantes más comunes en FLT3 son duplicaciones en tándem internas dentro de la región de la yuxtamembrana. Las mutaciones puntuales, inserciones o delecciones en el dominio de la quinasa son menos comunes. Algunos de estas FLT3 quinasas mutantes son constitutivamente activas. Las mutaciones de FLT3 se han asociado con un mal pronóstico (Malempati et al., Blood 2004, 104, 11) .

Más de una docena de inhibidores de FLT3 conocidos están siendo desarrollados y algunos han mostrado efectos prometedores clínicos frente a LMA (Levis et al. Int. J. Hematol. 2005, 82, 100-107) . Se ha informado que algunas pequeña molécula inhibidoras de FLT3 son eficaces en la inducción de la apoptosis en líneas celulares con mutaciones activantes de FLT3 y de que prolongan la supervivencia de los ratones que expresan FLT3 mutante en sus células de médula ósea (Levis et al., Blood 2002, 99, 3885-3891; Kelly et al, Cancer Cell 2002, 1, 421-432; Weisberg et al., Cancer Cell 2002, 1, 433-443; Yee et al, Blood 2002, 100, 2941-2949) .

A pesar del éxito en la identificación de pequeñas moléculas que inhiben las proteína tirosina quinasas, sigue existiendo una necesidad de un método seguro y eficaz de utilizar o administrar dichos compuestos, particularmente para los seres humanos que tienen LMA y LLA, incluyendo compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por FLT-3.

Compendio de la invención La invención se refiere a un compuesto de la Formula I:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en un método de tratar la leucemia mieloide aguda en seres humanos, en donde el método comprende administrar el compuesto en una cantidad de aproximadamente 18, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 27, aproximadamente 30,

aproximadamente 35, aproximadamente, 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 55, aproximadamente 60, aproximadamente 90, aproximadamente 135, aproximadamente 200, aproximadamente 300, o aproximadamente 450 mg por día, en donde la leucemia mieloide aguda es reincidente o refractaria o es resistente a los fármacos.

Se describe en este documento un método para tratar las enfermedades proliferativas mediante la administración a un mamífero que tiene una enfermedad proliferativa de al menos 12 mg por día de un compuesto de Fórmula I:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Además se describe en este documento un método para tratar las enfermedades proliferativas mediante la administración a un mamífero que tiene una enfermedad proliferativa de aproximadamente 0, 1 a aproximadamente 10 mg/kg/día del compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un método para el tratamiento de enfermedades proliferativas mediante la administración a un mamífero que tiene una enfermedad proliferativa del compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad que es suficiente para proporcionar una concentración plasmática del compuesto en el estado equilibrio, de aproximadamente 0, 01 a aproximadamente 10 μM.

Un método para el tratamiento de enfermedades proliferativas mediante la administración a un mamífero que tiene una enfermedad proliferativa del compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad que es suficiente para proporcionar un pico de concentración plasmática del compuesto de aproximadamente 0, 01 a aproximadamente10 μM.

Un método para el tratamiento de enfermedades proliferativas mediante la administración a un mamífero que tiene una enfermedad proliferativa del compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del

mismo, en una cantidad que es suficiente para proporcionar un valle de concentración plasmática del compuesto de aproximadamente 0, 01 a aproximadamente10 μM cuando se administran dos o más dosis del compuesto.

Como se describe en este documento, la enfermedad proliferativa en los métodos proporcionados en este documento es cáncer, la enfermedad proliferativa en los métodos establecidos en este documento es un tumor sólido, la enfermedad proliferativa en los métodos establecidos en este documento es un tumor de transmisión sanguínea, la enfermedad proliferativa es una leucemia. Específicamente la leucemia es la leucemia mielógena aguda. Alternativamente, la leucemia es la leucemia linfocítica aguda. Alternativamente, la leucemia es una leucemia resistente a fármacos.

En una realización, la leucemia resistente a los fármacos es la leucemia mielógena aguda resistente a los fármacos. Especificamente, el mamífero que tiene la leucemia mielógena aguda resistente a los fármacos tiene una FLT3

activante mutante. Alternativamente, la leucemia mielógena aguda resistente a fármacos es Filadelfia positiva.

Como también se divulga en este documento, la leucemia resistente a los fármacos es la leucemia linfocítica aguda resistente a los fármacos. Especificamente, el mamífero que tiene la leucemia mielógena aguda resistente a los fármacos tiene una FLT3 activante mutante. Alternativamente, la leucemia mielógena aguda resistente a los fármacos es Filadelfia positiva.

Cada método proporcionado en este documento puede además comprender administrar un segundo agente terapéutico. En una realización, el segundo agente terapéutico es un agente contra el cáncer. En una realización, el segundo agente terapéutico es un inhibidor de la proteína quinasa, en otra realización, un inhibidor de la tirosina quinasa, y en todavía otra realización, un segundo inhibidor de la quinasa FLT3.

También descrito en este documento está el método de administración de N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -N´-{4-[7- (2

morfolin-4-il-etoxi) imidazo[2, 1-b][1, 3]benzotiazol-2-il]fenil}urea o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un ser humano que tiene una enfermedad en cantidad de aproximadamente 27 a aproximadamente 1, 000 mg por día de una manera continua. Específicamente, 200, 450, o 675 mg por día es administrado continuamente a un ser humano que tiene una enfermedad. Por otra parte, 40 mg por día a 675 mg por día de N- (5-terc-butil-isoxazol3-il) -N´-{4-[7- (2-morfolin-4-il-etoxi) imidazo[2, 1-b][1, 3]benzotiazol-2-il]fenil}urea o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a un ser humano que tiene LMA para tratar esa enfermedad.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 muestra los efectos de N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -N´-{4-[7- (2-morfolin-4-il-etoxi) imidazo[2, 1b][1, 3]benzotiazol-2-il]fenil}urea sobre el crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto de ratón, en el que la línea celular MV4-11 de leucemia humana dependiente de FLT3 fue implantado en los ratones.

La figura 2 representa las concentraciones plasmáticas de N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -N´-{4-[7-... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en un método para tratar la leucemia mieloide 5 aguda en un ser humano,

en donde el método comprende administrar el compuesto en una cantidad de aproximadamente 18, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 27, aproximadamente 30, aproximadamente 35, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 55, aproximadamente 60, aproximadamente 90, aproximadamente 135, aproximadamente 200, aproximadamente 300, o aproximadamente 450 mg por día, en donde la leucemia mieloide aguda es reincidente o refractaria o es resistente a los fármacos.

2. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto se prepara para ser administrado de forma intermitente; o

en donde el compuesto se prepara para ser administrado de forma continua.

3. El compuesto para uso de la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto es una sal de diclorhidrato.

4. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto se prepara para ser administrado además con un segundo agente terapéutico; un agente anticancerígeno seleccionado del grupo que consiste en adriamicina, busulfán, citarabina, ciclofosfamida, dexametasona, fludarabina, fluorouracilo, hidroxiurea, interferones, oblimersen, derivados del platino, taxol, topotecan, y vincristina; o un inhibidor de la quinasa FLT3 seleccionado del grupo que consiste en PKC 412, MLN 578, CEP-701, CT 53518, CT-53608, CT

52923, D-64406, D-65476, AGL-2033, AG1295, AG1296, KN-1022, PKC-412, SU5416, SU5614, SU11248, L00021649, y CHIR-258.

5. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto se prepara para ser administrado a seres humanos que han sufrido un paso de diagnóstico para determinar la presencia de un mutante de FLT3 constitutivamente activante.

6. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto se prepara para ser administrado por vía oral, parenteral o intravenosa.

7. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto se prepara para ser administrado una vez al día durante una semana, dos semanas, o tres semanas.

8. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto se prepara para 30 ser administrado una vez al día durante catorce días.

9. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto se prepara para ser administrado en un régimen de dosificación, en donde la administración es seguida por un periodo de descanso, durante el que no se administra el compuesto, opcionalmente en donde el periodo de descanso es uno, dos, tres,

cuatro, cinco, seis, o siete días, o dos, tres, o cuatro semanas.

10. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto se prepara para ser administrado a un ser humano que no ha sido tratado con terapia anticancerígena para una enfermedad proliferativa antes de la administración del compuesto.

11. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto se prepara para ser administrado a un ser humano que ha sido tratado con terapia anticancerígena para una enfermedad proliferativa 40 antes de la administración del compuesto.

12. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en donde la leucemia mioloide aguda es atribuible a una mutación de duplicación interna en tándem (ITD) de FLT3.

AUC todo (ng*h/ml)

AUC todo (ng*h/ml)

Dosis (mg)

Dosis (mg)