Derivados de bifenilo útiles como antagonistas del receptor glucagón.

Un compuesto de la fórmula (I) **Fórmula**

donde L1 se selecciona del grupo que consiste de-CH2-,

-CH(CH3)-y -C(O)-;

a es un entero de 0 a 3;

cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, ciano, C1- 4alquilo, C1-4alquilo fluorado, C2-4alquenilo, C1-4, C1-4 fluorado, -SO2 - (C1-2alquilo), -C(0)-C1- 2alquilo, fenilo, C3-6cicloalquilo y C5 -6cialoalquenilo;

b es un entero de 0 a 2;

cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4, C1-4 fluorado y -C(0)-C1-2alquilo;

c es un entero de 0 a 3;

cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de, halógeno, cyano, C1- 4alquilo, C1-4alquilo fluorado, C1-4, y C1-4 fluorado;

d es un entero de 0 a 4;

cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, cyano, nitro, C1- 4alquilo, C1-4alquilo fluorado, C1-4, C1-4 fluorado y -C(0)-C1-2alquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención presente está dirigida a derivados de bifenilo de fórmula (I) , composiciones farmacéuticos que los contienen y su utilización en el tratamiento y/o la prevención de trastornos y condiciones mejoradas contrariando uno o más receptores de glucagón, incluyendo las enfermedades, por ejemplo metabólicas como diabetes mellitus Tipo II y obesidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La Organización Mundial de la Salud (OMS) informa de una prevalencia mundial de 177 millones de pacientes con diabetes, un número que es probable que sea más del doble para el año 2030. La diabetes Tipo II de diabetes representa aproximadamente el 90% de todos los casos de diabetes (la Organización Mundial de la Salud, www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en / (consultado en 2007, diciembre 2005) Las complicaciones a largo plazo de la diabetes Tipo II incluyen arteriosclerosis, enfermedad cardíaca, derrame cerebral, enfermedad renal en la etapa terminal, retinopatía que lleva a la ceguera, daño a los nervios, disfunción sexual, infecciones frecuentes y úlceras del pie recalcitrantes que pueden tener como resultado amputación del miembro inferior. Los diabéticos tienen el doble de probabilidades de desarrolla enfermedad cardiovascular o tener un derrame cerebral, 2 a 6 veces más probabilidades de tener ataques isquémicos transitorios, y 15 a 40 veces más probabilidades de requerir amputación del miembro inferior, comparados con la población general. En 2007, el costo económico total de la diabetes se estimó en US $174 mil millones lo que representa 1 de cada 8 dólares de asistencia médica gastado en Estados Unidos.

La hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus Tipo II (designada anteriormente diabetes mellitus no dependiente de insulina, o NIDDM) resulta de una combinación de resistencia periférica a la insulina y secreción de insulina pancreática insuficiente. Estas anomalías conducen a la disminución de la eliminación de glucosa y al aumento de producción de glucosa endógena. La inversión de estas anomalías, ya sea individualmente o en combinación, puede proporcionar una mejoría en el control de la glucosa de sangre.

Un sitio que está implicado críticamente en el mantenimiento de la euglucemia es el hígado. La producción de la glucosa se mantiene por las acciones opuestas de insulina y glucagón en la salida de glucosa hepática. En la diabetes Tipo II, la proporción normal de glucagón-insulina se interrumpe. Los estudios que investigan la relación entre la producción hepática de glucosa y las concentraciones de glucagón de plasma han sugerido que en pacientes con diabetes Tipo II, la acción aumentada de glucagón es en gran parte responsable de la resistencia hepática de insulina y las tasas aumentadas de producción de glucosa (REAVEN, G., et al., quot;Documentación de Hyperglucagonemia a lo largo del día en pacientes no obesos y en pacientes obesos con Diabetes Mellitus non insulino-dependientes Mellitusquot;, J Clin Endocrinol Metab. 1987; pp106-110, Vol. 64; y SHA, P. et al., quot;La falta de supresión de glucagón contribuye a la hiperglucemia postpandrial en sujetos con Diabetes Mellitus Mellitusquot;, J Clin Endocrinol Metab, 2000, pp4053-4059, Vol. 85) . Ambos, los niveles de glucagón elevados en ayunas y la supresión dañada de secreción de glucagón después de las dan lugar a hiperglucemia durante el los estados de postabsorción y postprandial. Se ha documentado en humanos una correlación positiva de los niveles de glucagón de plasma y de producción de glucosa hepática y los niveles de glucosa en ayuno (DEFRONZO, R.A., et al., quot;Hiperglucemia en ayuno en No Diabetes Mellitus de no dependientes de insulina: Contribuciones de la producción hepática excesiva de glucosa y la recepción de glucosa dañada del tejidoquot; Metabolism, 1989, pp387-395, Vol. 38; y CONSOLI, A., et al., quot;Papel predominante de gluconeogénesis en el aumento de la producción de glucosa en NIDDMquot;, Diabetes, 1989, pp550-557, Vol. 38) . Por lo tanto, el antagonista de receptor de glucagón proporciona un enfoque prometedor para reducir la producción hepática de glucosa como un mecanismo para mejorar la glucemia en el Tipo II diabético.

Glucagón es una hormona peptídica 29 aminoácido, que se codifica en el gen de proglucagón, y se adhiere específicamente en unas células pancreáticas por prohormona convertasa 2 (PC2) (ROUILLE, Y., et al., quot;El papel de la Prohormona Convertasa PC2 en el procesamiento de Proglucagón a Glucagónquot;, Cartas FEBS, 1997, pp119-123, Vol. 413) . Dentro del gen de proglucagón también se codifican las secuencias para el glucagón similar la péptido 1 (GLP1) , glucagón como péptido 2 (GLP2) , oxintomodulina y glicentina. La secreción glucagón desde unas células se regula firmemente por varios factores siendo los más importantes la glucosa y la insulina (QUESADA, I., et al., quot;Fisiología de la célula alfa pancreática y secreción de glucagón: El papel en la homeostasis de la glucosa y la diabetesquot;, Endocrinología. 2008; pp5-19, Vol. 199) . Ante niveles bajos de glucosa específicos canales ATP-SENSIBLES K+ se activa la generación de potenciales de acción y la estimulación de la secreción de glucagón (MACDONALD, P.E., et al., quot;Un camino KATP de Canal-Dependiente en unas-células que regulan la liberación de glucagón tanto de roedores como de isletas humanas de Langerhansquot;, Biología de PLOS, 2007, pp1236-1247, Vol. 5) . Estímulos adicionales tales como aminoácidos (TRABELSI, F., et al., quot;Arginina-inducida Secreción hormonal pancreática durante el ejercicio en Ratasquot;, J. Appl. La fisiología pp2528-2533, Vol. 81) y el ejercicio (BOTTGER, I., et al., quot;El efecto del ejercicio en la secreción de glucagónquot;, J. Clin. Endocrinología y Metabolismo, 1972, pp117-125,

Vol. 35) son conocidos por estimular la secreción de glucagón pero los mecanismos fundamentales no se entienden bien.

El papel fisiológico mayor de glucagón es el de contrarrestar la acción de la insulina en la producción de glucosa hepática. Glucagón media sus efectos uniendo y activando el receptor de glucagón que fue descrito por primera vez por Rodbell y colegas (RODBELL M., et al., quot;El Sistema de glucagón-sensible de adenilciclasa en membranas de plasma de hígado de rata. 3. Atracón de glucagón: Método de ensayo y especificidadquot;, J. Biol. Chem. 1971, pp1861-1871, Vol. 246) . Por análisis de homología de secuencia, el receptor de glucagón (GCGR) es un miembro de la familia de la Clase B de triosfato de heptahelical guanosina (GTP) -proteína de unión (proteína G) receptores acoplados, que incluye aquellos relacionados a los péptidos, glucagón similar al péptido-1 (GLP-1) e insulinotrópico dependiente de glucosa polipéptida (MAYO K.E., et al., “Unión Internacional de Farmacología. XXXV. La familia del receptor de glucagónquot;., Revisiones Farmacológicas, 2003, pp167-194, Vol. 55) . El receptor está expresado principalmente en el hígado y en el riñón, con menos cantidades encontradas en el corazón, tejido adiposo, glándulas suprarrenales, el páncreas, corteza cerebral y tracto gastrointestinal (HANSEN LH, et al., quot;Expresión de mRNA de receptor de glucagón en tejidos de ratas.quot; Péptidos, 1995, pp1163-1166, Vol. 16) .

La acción inmediata de glucagón es rápida y transitoria. Específicamente en el hígado, una de las principales acciones del glucagón es la de regular glicogenolisis. La base molecular para la acción de la hormona es mediada por la activación de su receptor cognado, la transducción de señal a subunidades de Gsa y la activación de adenilato ciclasa tiene como resultado una subida de niveles intracelulares de cAMP, y la activación subsiguiente de proteína quinasa A (PKA) . La activación de PKA tiene como resultado la activación de glucógeno fosforilasa y la inactivación de glucógeno sintasa que tiene como resultado un aumento neto en la gluconeogénesis a través de glicogenolisis (JIANG, G., et al., quot;Glucagón y la regulación del metabolismo de glucosaquot;, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003, pp 671-678, Vol. 284) . Además del glucagón glicogenolisis potencia gluconeogénesis a partir de precursores como lactato, alanina, piruvato y glicerol. El nivel de regulación parece que es dependiente del genómico de y en parte por activación del PKA dependiente de cAMP de CREB y la activación transcripcional de genes gluconeogénicos incluyendo PGC1a y PEPCK (KOO, S-H, et al., quot;El CREB Coactivador TORC2 es un regulador clave del metabolismo de glucosa de ayunoquot;, Naturaleza. 2005, pp1109-1114, Vol. 437) .

El papel de GCGR en la homeostasis de glucosa ha sido estudiado en ratones que les falta el receptor. El GCGR de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I)

25 donde

L1 se selecciona del grupo que consiste de-CH2-, -CH (CH3) -y -C (O) -;

a es un entero de 0 a 3; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, ciano, C1

4alquilo, C1-4alquilo fluorado, C2-4alquenilo, C1-4, C1-4 fluorado, -SO2 - (C1-2alquilo) , -C (0) –C1

2alquilo, fenilo, C3-6cicloalquilo y C5 -6cialoalquenilo;

b es un entero de 0 a 2; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, C1-4alquilo,

35 C1-4, C1-4 fluorado y -C (0) –C1-2alquilo; c es un entero de 0 a 3; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de, halógeno, cyano, C1

4alquilo, C1-4alquilo fluorado, C1-4, y C1-4 fluorado;

d es un entero de 0 a 4; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, cyano, nitro, C1

4alquilo, C1-4alquilo fluorado, C1-4, C1-4 fluorado y -C (0) –C1-2alquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

45 2. Un compuesto como en la Reivindicación 1, donde L1 se selecciona del grupo que consiste de-CH2-y -CH (CH3) -; a es un entero de 0 a 2; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, C1-4alquilo, C1-4 alquilo

fluorado, C1-4 y C1-4 fluorado,

b es un entero de 0 a 1; R2 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, C1-2alquilo, C1-2alquilo fluorado, C1-2 y C1-2 fluorado;

c es un entero de 0 a 2; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de, halógeno, C1-2alquilo, C1-2alquilo

fluorado, C1-2 y C1-2 fluorado;

55 d es un entero de 1 a 3; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, nitro, C1-2alquilo, C1-2 y C1-2 fluorado;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto como en la Reivindicación 2, donde L1 se selecciona del grupo que consiste de-CH2-y -CH (CH3) -; a es un entero de 0 a 2; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, C1-3alquilo, C1-2alquilo

fluorado, y C1-2;

b es un entero de 0 a 1; R2 se selecciona del grupo que consiste de halógeno y C1-2alquilo;

65 c es un entero de 0 a 1; R3 se selecciona del grupo que consiste de halógeno;

d es un entero de 1 a 2;

cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, nitro, C1-2alquilo y C12alquilo fluorado;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto como en la Reivindicación 3, donde L1 se selecciona del grupo que consiste de -CH2-y -CH (CH3) -; a es un entero de 0 a 2; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de 5-cloro, 3-isopropil, 5-trifluorometil y 5-metoxilo; b es un entero de 0 a 1; R2 se selecciona del grupo que consiste de 3-fluoro y 2-metilo; c es un entero de 0 a 1; R3 es cloro; d es un entero de 1 a 2; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de 4’-fluoro, 2’-cloro, 4’-cloro, 2’-metilo, 4’-trifluorometil y 3’-nitro;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto como en la Reivindicación 4, donde L1 es -CH2-; a es un entero de 0 a 1; R1 es 5-cloro; b es un entero de 0 a 1; R2 se selecciona del grupo que consiste de 3-fluoro y 2-metilo; c es 0; d es un entero de 1 a 2; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de 4’-fluoro, 2’-cloro, 4’-cloro y 3’-nitro;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto como en la Reivindicación 4, donde L1 es -CH2-; a es un entero de 1 a 2; R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de 5-cloro, 3-isopropil, 5-trifluorometil y 3 metoxilo; b es un entero de 0 a 1; R2 es 2-metilo; c es un entero de 0 a 1; R3 es 2-cloro; d es un entero de 1 a 2; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de 2’-cloro, 4’-cloro, 2’-metilo, 4’trifluorometil;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Una composición farmacéutica que se compone de un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la Reivindicación 1.

8. Un proceso para hacer una composición farmacéutica que se compone de mezclar un compuesto de la Reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

9. La utilización de un compuesto como en la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar: (a) Diabetes Tipo I, (b) Diabetes mellitus Tipo II (c) obesidad, (d) la enfermedad renal, en un sujeto necesitado del mismo.

10. Un compuesto como en la Reivindicación 1, para utilizar en el tratamiento de la diabetes Tipo I, diabetes mellitus Tipo II diabetes, obesidad y enfermedad renal, en un sujeto necesitado del mismo.

11. Un compuesto como en la Reclamación 1 para utilizar como un medicamento.

12. Un compuesto como en la Reivindicación 1, para utilizar en el tratamiento de un trastorno que mejora al antagonizar un receptor de glucagón, seleccionado del grupo que consiste de , diabetes Tipo I, diabetes mellitus Tipo II, obesidad y enfermedad renal.

13. Una composición que se compone de un compuesto como en la Reivindicación 1, para utilizar en el tratamiento de un trastorno que mejora al antagonizar un receptor de glucagón, seleccionado del grupo que consiste de , diabetes Tipo I, diabetes mellitus Tipo II, obesidad y enfermedad renal.