Derivado de cicloalquilamina.

Un compuesto representado por la formula general (1) siguiente:

[producto químico 1]**Fórmula**

[en la que,

la estructura parcial:

[producto químico 2] **Fórmula**

en la fórmula general (1) representa un grupo fenilo o un grupo naftilo;

R1a y R1b son iguales o son diferentes uno de otro y representan un átomo de hidrógeno, un grupo halógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6;

R2a y R2b son iguales o son diferentes uno de otro y representan un átomo de hidrógeno, un grupo halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo halogenoalquilo C1-C6, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-C6;

A representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo -NR3-, un grupo -NR3C(≥O)-, un grupo -NR3- S(O)2- o un grupo -S(O)n- (en el que R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo acilo C1-C4 y n representa 0, 1 o 2);

B representa un enlace sencillo, un grupo alcano C1-C4-diilo o un grupo cicloalcano C3-C4-diilo;

Z representa un grupo carboxi o un grupo tetrazolilo (con la condición de que cuando Z sea un grupo carboxi, B no es un enlace sencillo); y

m representa 2],

o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

Derivado de cicloalquilamina

Campo técnico

La presente invención se refiere a derivados de cicloalquilamina novedosos que tienen una acción de activación del 5 receptor sensor de calcio (CaSR) excelente.

Técnica anterior

La hormona paratiroidea (PTH) es una hormona polipeptídica que consiste en 84 residuos de aminoácidos segregada por el paratiroides y tiene una función en el mantenimiento de la homeostasis de la concentración de calcio en sangre El aumento en la concentración de PTH en la sangre aumenta la concentración de calcio en la sangre mediante una acción de elución de calcio potenciada del hueso a la sangre, una acción de reabsorción de calcio potenciada en el túbulo renal o similares La concentración de PTH en la sangre y la concentración de calcio en la sangre tienen una relación estrecha, y disminuciones en la concentración de calcio en la sangre potencian la secreción de PTH desde la glándula paratiroidea, mientras que aumentos en la concentración de calcio en la sangre suprimen la secreción de PTH desde la glándula paratiroidea. Con dicho sistema de retroalimención, la concentración de calcio en la sangre está controlada estrictamente dentro de un determinado intervalo. Se considera que el receptor sensor de calcio (CaSR) que existe en la membrana celular de la glándula paratiroidea es el que cambia principalmente sentidos en la concentración de calcio en la sangre.

El CaSR es uno de los siete receptores acoplados a proteína G transmembranarios. Se sabe que cuando el CaSR

de las células paratiroideas se activa por el calcio extracelular, aumenta la concentración de calcio en la célula y disminuye la secreción de PTH.

Se sabe que a menudo hiperparatiroidismo secundario se observa en pacientes con insuficiencia renal y la secreción de PTH se facilita en continuo al disminuir la función renal. Se considera que en hiperparatiroidismo secundario, el desequilibrio entre la concentración de PTH y la concentración de calcio en la sangre es una causa de arteriosclerosis e infarto de miocardio derivados de osteodistrofia renal y calcificación del sistema cardiovascular.

Los agentes terapéuticos convencionales contra hiperparatiroidismo secundario fueron principalmente preparaciones de vitamina D. Aunque la administración de preparaciones de vitamina D suprime la secreción de PTH desde la glándula paratiroidea, potencia la absorción de calcio desde el intestino, limitando de este modo la dosificación debido a asuntos relacionados con aumentos en la concentración de calcio en sangre. Por lo tanto, la administración de preparaciones de vitamina D, de forma desventajosa, no ha logrado mostrar un efecto terapéutico suficiente.

Por otra parte, los agentes de activación (agonistas) del CaSR tienen un mecanismo de acción en el que el agente de activación del CaSR ejerce su acción sobre el CaSR de la glándula paratiroidea mejorando la sensibilidad del receptor al calcio en la sangre, suprimiendo de este modo la secreción de PTH desde la glándula paratiroidea, lo que proporciona disminuciones en la concentración de calcio en la sangre como acción secundaria. En consecuencia,

puede esperarse que la concentración de PTH en la sangre se reduzca sin causar un aumento en la concentración de calcio en la sangre. Por lo tanto, un agente que tiene una acción de activación (agonista) del CaSR se espera que sea un agente terapéutico contra hiperparatiroidismo, osteodistrofia renal, hipercalcemia y similares.

En años recientes, se ha usado cinacalcet, que se desarrolló como agente de activación (agonista) del CaSR (por ejemplo, véase el Documento de patente 1) , como agente terapéutico novedoso contra hiperparatiroidismo en el

sector clínico. No obstante, ya que el cinacalcet es desventajoso en términos de su eficacia y seguridad, es deseable la creación de un agente de activación (agonista) del CaSR con potencia elevada y seguridad elevada (véase el Documento no patente 1, el Documento de patente 1 y el Documento de patente 2) . Además, aunque se divulga un compuesto de arilalquilamina que tiene acción de activación (agonista) del CaSR (Documento de patente 3) , este difiere del compuesto de la presente invención en su estructura.

Documentos de la técnica anterior: documentos de patente [Documento de patente 1] Publicación internacional Nº WO 1994/18959

[Documento de patente 2] Publicación internacional Nº WO 1996/12697

[Documento de patente 3] Publicación internacional Nº WO 2005/115975

[Documento de patente 4] Publicación internacional Nº WO 2009/065406

Documentos no de patente [Documento no de patente 1] N. Nagano, Pharmacol. Ther., 2006, Mar, 109 (3) , 339-365.

Sumario de la invención

Problemas a solucionar por la invención El agente de activación (agonista) del CaSR conocido actualmente es insatisfactorio en términos de su eficacia y seguridad y, por lo tanto, se esperaba con interés un agente de activación (agonista) del CaSR que tuviera una 5 eficacia y una seguridad excelentes.

Medios para solucionar los problemas Los inventores de la presente invención han realizado amplios estudios sobre síntesis para obtener un agente terapéutico contra hiperparatiroidismo secundario que tenga una acción de activación (agonista) del CaSR excelente, así como excelente estabilidad metabólica, seguridad y similares. Como resultado, se ha hallado un derivado de cicloalquilamina novedoso que tiene la fórmula general (1) , que tiene una acción de activación (agonista) del CaSR excelente y tiene cualidades excelentes tales como capacidad de absorción oral, estabilidad metabólica, solubilidad en agua, seguridad o similares, dando lugar, de este modo, a que se complete la presente invención.

La presente invención proporciona un medicamento que comprende un derivado de cicloalquilamina novedoso representado por la fórmula general (1) , o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, que muestra una acción de activación (agonista) del CaSR excelente.

Es decir, la presente invención proporciona (1) un compuesto representado por la formula general (1) siguiente:

[producto químico 1]

[en la que, la estructura parcial: [producto químico 2]

en la fórmula general (1) representa un grupo fenilo o un grupo naftilo;

R1a y R1b son iguales o son diferentes uno de otro y representan un átomo de hidrógeno, un grupo halógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6;

R2a y R2b son iguales o son diferentes uno de otro y representan un átomo de hidrógeno, un grupo halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo halogenoalquilo C1-C6, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-C6;

A representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo -NR3-, un grupo -NR3C (=O) -, un grupo -NR330 S (O) 2-o un grupo-S (O) n- (en el que R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo acilo C1-C4 y n representa 0, 1 o 2) ; B representa un enlace sencillo, un grupo alcano C1-C4-diilo o un grupo cicloalcano C3-C4-diilo; Z representa un grupo carboxi o un grupo tetrazolilo (con la condición de que cuando Z sea un grupo carboxi, B no

es un enlace sencillo) ; y m representa 2],

o una sal farmacológicamente aceptable del mismo;

(2) el compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, según (1) , en el que la estructura parcial: [producto químico 3]

en la fórmula general (1) es un grupo naftilo;

(3) el compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, según (1) , en el que la estructura parcial: [producto químico 4]

en la fórmula general (1) es un grupo naftalen-1-ilo; 15 (4) el compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, según (1) , en el que la estructura parcial: [producto químico 5]

en la fórmula general (1) es un grupo 4-fluoronaftalen-1-ilo;

(5) el compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, según uno cualquiera de (1) a (4) , en el que B es un enlace sencillo o un grupo alcano C1-C4-diilo;

(6) el compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, según uno cualquiera de (1) a (4) , en el que B 5 es un enlace sencillo, un grupo metileno o un grupo propano-2, 2-diilo;

(7) el compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, según uno cualquiera de (1) a (6) , en el que Z es un grupo carboxilo;

(8) el compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, según (1) representado por la fórmula general (1-a-2) siguiente:

[producto químico 6]

[en la que, R1a, R1b, R2a, R2b, A y B representan lo mismo que en (1) , con la condición de que B no sea un enlace sencillo],... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la formula general (1) siguiente: [producto químico 1]

[en la que,

la estructura parcial: [producto químico 2]

en la fórmula general (1) representa un grupo fenilo o un grupo naftilo;

R1a y R1b son iguales o son diferentes uno de otro y representan un átomo de hidrógeno, un grupo halógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6; R2a y R2b son iguales o son diferentes uno de otro y representan un átomo de hidrógeno, un grupo halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo halogenoalquilo C1-C6, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-C6; 15 A representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo -NR3-, un grupo -NR3C (=O) -, un grupo -NR3

S (O) 2-o un grupo -S (O) n- (en el que R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo acilo C1-C4 y n representa 0, 1 o 2) ; B representa un enlace sencillo, un grupo alcano C1-C4-diilo o un grupo cicloalcano C3-C4-diilo; Z representa un grupo carboxi o un grupo tetrazolilo (con la condición de que cuando Z sea un grupo carboxi, B

no es un enlace sencillo) ; y m representa 2],

o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

2. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la estructura parcial:

[producto químico 3] en la fórmula general (1) es un grupo naftilo.

3. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la estructura parcial:

[producto químico 4]

en la fórmula general (1) es un grupo naftalen-1-ilo.

4. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la estructura parcial:

[producto químico 5]

en la fórmula general (1) es un grupo 4-fluoronaftalen-1-ilo;

5. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que B es un enlace sencillo o un grupo alcano C1-C4-diilo.

6. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que B es un enlace sencillo, un grupo metileno o un grupo propano-2, 2-diilo.

7. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Z es un grupo carboxilo.

8. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 representado por

la fórmula general (1-a-2) siguiente: [producto químico 6]

[en la que, R1a, R1b, R2a, R2b, A y B representan lo mismo que se define en la reivindicación 1, con la condición de que B no sea un enlace sencillo], o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

9. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la fórmula general (1-a-2a) siguiente:

[producto químico 7]

[en la que, R1a, R1b, R2a, R2b, A y B representa lo mismo que se define en la reivindicación 1, con la condición de que B no es un enlace sencillo], o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

10. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el grupo fenileno, que es una estructura parcial de la fórmula general (1-a-2a) , está en la posición m o p.

11. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las

reivindicaciones 1 y 8 a 10, en el que R1a y R1b son iguales o diferentes uno de otro y son un átomo de hidrógeno, un grupo halógeno o un grupo alquilo C1-C4.

12. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 8 a 10, en el que R1a y R1b son iguales o diferentes uno de otro y son un átomo de hidrógeno o un grupo halógeno.

13. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las R1a

reivindicaciones 1 y 8 a 10, en el que es un grupo halógeno y R1b es un átomo de hidrógeno o un grupo halógeno.

14. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 8 a 10, en el que R1a es un grupo halógeno y R1b es un átomo de hidrógeno.

15. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una reivindicaciones 1 y 8 a 10, en el que R1a es un grupo fluoro y R1b es un átomo de hidrógeno. cualquiera de las

16. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable reivindicaciones 8 a 10, en el que la estructura parcial: del mismo de acuerdo con una cualquiera de las

5 [producto químico 8]

en la fórmula general (1-a-2) o (1-a-2a) es un grupo 4-fluoronaftalen-1-ilo;

17. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 8-16, en el que R2a yR2b son iguales o diferentes uno de otro, y son un átomo de hidrógeno, 10 un grupo halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo trifluorometilo o un grupo alcoxi C1-C4.

18. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 8-16, en el que R2a yR2b son iguales o diferentes uno de otro, y son un átomo de hidrógeno, un grupo halógeno o un grupo alquilo C1-C4.

19. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las

reivindicaciones 1-4 y 8-18, en el que A es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno o un grupo -NR3C (=O) - (en el que R3 representa un átomo de hidrógeno) .

20. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 8-18, en el que A es un enlace sencillo o un átomo de oxígeno.

21. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las

reivindicaciones 1-4 y 8-18, en el que A es un grupo -NR3-o un grupo -S (O) n- (en el que R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo acilo C1-C4, y n representa 0, 1 o 2) .

22. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 21, en el que B es un grupo alcano C1-C4-diilo.

23. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las 25 reivindicaciones 8 a 21, en el que B es un grupo metileno o un grupo propano-2, 2-diilo.

24. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: N-[ (1R) -1- (naftalen-1-il) etil]-3-[3- (2H-tetrazol-5-il) fenil]ciclopentanamina, N-[ (1R) -1- (naftalen-1-il) etil]-3-[4- (2H-tetrazol-5-il) fenil]ciclopentanamina, 30 N-{4-[3-{[ (1R) -1- (naftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]benzoil) glicina, ácido {3-{3-{[ (1R) -1- (naftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenil}acético, ácido {4-[3-{[ (1R) -1- (naftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenil}acético, ácido 3-{4-[3-{[ (1R) -1- (naftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenil}propanoico, ácido {4-[3-{[ (1R) -1- (naftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenoxi}acético, 35 ácido 2-metil-2- (4-[3-{[ (1R) -1- (naftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenoxi}propanoico, ácido (3-[3- ([ (1R) -1- (naftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenoxi}acético,

ácido 2-metil-2-{3-[3-{[ (1R) -1- (naftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenoxi}propanoico, ácido {2-fluoro-4-[3-{[ (1R) -1- (naftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenoxi}acético,

ácido {4-[3-{[ (1R) -1- (4-fluoronaftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenoxi}acético, ácido {4-[3-{[ (1R) -2- (5-fluoronaftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenoxi}acético, ácido {4-[3-{[ (1R) -1- (3-clorofenil) etil]amino}ciclopentil]fenoxi}acético, ácido {4-[3-{[ (1R) -1- (6-fluoronaftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenoxi}acético, ácido {4-[3-{[ (1R) -1- (4, 6-difluoronaftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenoxi}acético, ácido {3-[3-{[ (1R) -1- (4-fluoronaftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenil}acético, ácido {4-[3-{ (1R) -1- (4-fluoronaftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenil}acético, N-[ (1R) -1- (4-fluoronaftalen-1-il) etil]-3-[4- (2H-tetrazol-5-il) fenil]ciclopentanamina, ácido 3-{4-[3-{[ (1R) -1- (4-fluoronaftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenil}propanoico, ácido 2-{4-[3-{[ (1R) -1- (4-fluoronaftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenoxi}-2-metilpropanoico, ácido {2-metil-4-[3-{[ (1R) -1- (naftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenoxi}acético, N-{4-[3-{[ (1R) -1- (naftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenil}glicina, N-{4-[3-{[ (1R) -1- (4-fluoronaftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenil}glicina, ácido {4-[3-{[ (1R) -1- (naftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenil}tio) acético, ácido {4-[3-{[ (1R) -1- (4-fluoronaftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenil}tio) acético, N-[ (1R) -1- (naftalen-1-il) etil]-3-[4- (2H-tetrazol-5-ilmetoxi) fenil]ciclopentanamina, y N-[ (1R) -1- (4-fluoronaftalen-1-il) etil]-3-[4- (2H-tetrazol-5-ilmetoxi) fenil]ciclopentanamina o una sal

farmacéuticamente aceptable de los mismos.

25. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: N-{4-[3-{[ (1R) -1- (naftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]benzoil}glicina, ácido {3-[3-{[ (1R) -1- (naftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenil}acético, ácido {4-[3-{[ (1R) -1- (naftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenil}acético, ácido 3-{4-[3-{[ (1R) -1- (naftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenil}propanoico, ácido {4-[3-{[ (1R) -1- (naftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenoxi}acético, ácido 2-metil-2-{4-[3-{[ (1R) -1- (naftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenoxi}propanoico, ácido {3-[3-{[ (1R) -1- (naftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenoxi}acético, ácido {4-[3-{ (1R) -1- (4-fluoronaftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenoxi}acético, ácido {4-[3-{[ (1R) -1- (4, 6-difluoronaftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenoxi}acético, ácido {3-[3-{[ (1R) -1- (4-fluoronaftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenil}acético, ácido {4-[3-{[ (1R) -1- (4-fluoronaftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenil}acético, ácido 3-{4-[3-{[ (1R) -1- (4-fluoronaftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenil}propanoico,

ácido 2-{4-[3-{[ (1R) -1- (4-fluoronaftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenoxi}-2-metilpropanoico, y ({4-[3-{[ (1R) -1- (4-fluoronaftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenil}tio) acético ácido o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

26. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

ácido {4-[3-{[ (1R) -1- (4-fluoronaftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenoxi}acético, ácido {3-[3-{[ (1R) -1- (4-fluoronaftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenil}acético,

ácido {4-[3-{[ (1R) -1- (4-fluoronaftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenil}acético,

ácido 3-{4-[3-{[ (1R) -1- (4-fluoronaftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenil}propanoico,

ácido 2-{4-[3-{[ (1R) -1- (4-fluoronaftalen-1-il) etil]amino}ciclopentil]fenoxi}-2-metilpropanoico, y

ácido ({4-[3-{