Antagonistas del receptor de glucagón, preparación y usos terapéuticos.

Un compuesto representado de manera estructural por la Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que:

R1 y R2 son independientemente -H o -halógeno;

R3 es

-alquilo (C1-C8) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -cicloalquilo (C3-C7), -alquilo (C1-C6)-cicloalquilo(C3-C7) o -cicloalquilo (C3-C7)-alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R4 y R5 son independientemente: -H, -halógeno, -hidroxi, hidroximetilo, -CN, -alcoxi (C1-C7), -alquenilo (C2-C7) o-alquilo (C1 -C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R6 es

en el que la marca en zig -zag muestra el punto de unión a la molécula madre;

R7 y R8 son -H;

R9 es independientemente -H, halógeno, -CN, -cicloalquilo (C3-C7), -C(O)R10, -COOR10, -OC(O)R10,

-OS(O)2R10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10 u -Oalquenilo (C2-C7), alcoxi (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a3 halógenos) o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) y R10 es independientemente encada caso -hidrógeno o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos).

Antagonistas del receptor de glucagón, preparación y usos terapéuticos

Esta invención se refiere a compuestos que son antagonistas o agonistas inversos del receptor de glucagón y a composiciones farmacéuticas de los mismos y los usos de estos compuestos y composiciones en el tratamiento del

cuerpo del ser humano o de animales. Los presentes compuestos muestran una alta afinidad y unión selectiva para el receptor de glucagón y como tales son útiles en el tratamiento de trastornos sensibles a la modulación de receptores de glucagón, tales como trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón.

El glucagón es un agente hormonal clave que, en cooperación con insulina, media la regulación homeostática de la cantidad de glucosa en la sangre. El glucagón actúa principalmente por estimulación de ciertas células (entre éstas son importantes las células hepáticas) para liberar glucosa cuando caen los niveles de glucosa en sangre. La acción del glucagón es opuesta a la de la insulina, que estimula á las células a absorber y almacenar glucosa siempre que se eleven los niveles de glucosa en sangre. Tanto el glucagón como la insulina son hormonas peptídicas. El glucagón se produce en las células de islotes alfa del páncreas y la insulina se produce en las células de islotes 15 beta. El glucagón ejerce su acción por unión a, y activando a, su receptor, que es un miembro de de la rama Glucagón Secretina de la familia de los receptores acoplados a proteína G 7-transmembrana. El receptor funciona por activación del sistema del segundo mensajero de adenilil ciclasa en un aumento de los niveles de cAMP. El receptor de glucagón o variantes que se encuentran en la naturaleza del receptor, pueden poseer actividad constitutiva intrínseca, in vitro, así como in vivo (es decir, actividad en ausencia de un agonista) . Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad. La diabetes sacarina es un trastorno común del metabolismo de la glucosa. La enfermedad se caracteriza por hiperglucemia y se puede clasificar como diabetes de tipo 1, la forma que depende de la insulina o diabetes de tipo 2, que no es dependiente de la insulina en carácter. Los individuos con diabetes de tipo 1 son hiperglucémicos e hipoinsulinémicos y el tratamiento convencional para esta forma de la enfermedad es proporcionar insulina. Sin embargo, en algunos pacientes con diabetes de tipo 1 o

de tipo 2, se ha demostrado que niveles de glucagón elevados absolutos o relativos, contribuyen al estado hiperglucémico. Tanto en animales de control sanos como en modelos de animales de diabetes de tipo 1 y de tipo 2, la eliminación de glucagón circulante con anticuerpos selectivos y específicos ha dado como resultado la reducción del nivel glucémico. Los ratones con deleción de homozigotos del receptor de glucagón presentan tolerancia a la glucosa aumentada. También, la inhibición de la expresión del receptor de glucagón usando oligonucleótidos antisentido mejora el síndrome diabético en ratones db/db. Estos estudios sugieren que la supresión de glucagón o una acción que antagonice el glucagón podía ser un adjunto útil para el tratamiento convencional de la hiperglucemia en pacientes diabéticos. La acción del glucagón se puede suprimir proporcionando un antagonista o un agonista inverso, es decir sustancias que inhiben o evitan respuestas medidas por el receptor de glucagón. constitutivas o inducidas por glucagón.

Diversas publicaciones desvelan péptidos que se afirma que actúan como antagonistas de glucagón. Los antagonistas de péptidos de hormonas peptídicas con frecuencia son potentes; sin embargo se sabe que generalmente no están disponibles por vía oral debido a degradación por enzimas fisiológicas y una deficiente distribución in vivo. Por lo tanto, se prefieren en general antagonistas no peptídicos disponibles por vía oral de hormonas peptídicas.

Ha aparecido una serie de publicaciones en los últimos años refiriéndose a agentes no peptídicos que actúan en el receptor de glucagón. Por ejemplo, la patente internacional WO 03/048109, la patente internacional WO 2004/002480 y Kurukulasuriya et al., "Biar y l amide glucagon receptor antagonists" Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters, vol. 14, nº 9, páginas 2047-2050, 2.004, desvelan cada uno compuestos no peptídicos supuestamente con actividad antagonista del receptor de glucagón. A pesar del número de tratamientos para enfermedades que

45 implican glucagón, los tratamientos actuales adolecen de una o más deficiencias, incluyendo eficacia deficiente o incompleta, efectos secundarios inaceptables y contraindicaciones para ciertas poblaciones de pacientes. Así, queda la necesidad de un tratamiento mejorado usando agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que modulen la actividad del receptor de glucagón y traten las enfermedades que podían beneficiarse de la modulación del receptor de glucagón. La presente invención proporciona dicha contribución a la técnica basándose en el hallazgo de que una nueva clase de compuestos presenta una alta afinidad, selectividad y potente actividad inhibidora en el receptor de glucagón. La presente invención es diferente en las estructuras particulares y sus actividades.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un compuesto representado de manera estructural por la Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que:

R1 y R2 son independientemente -H o -halógeno;

R3 es

- alquilo (C1-C8) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -cicloalquilo (C3-C7) ,

- alquilo (C1-C6) -cicloalquilo (C3-C7) o -cicloalquilo (C3-C7) -alquilo (C1-C6) - (opcionalmente sustituido con 1 a 3

halógenos) ;

R4 y R5 son independientemente: -H, -halógeno, -hidroxi, hidroximetilo, -CN, -alcoxi (C1-C7) , -alquenilo (C2-C7) o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R6 es

en la que la marca en zig-zag muestra el punto de unión a la molécula madre; 15 R7 y R8 son

- H;

R9 es independientemente:

- H, halógeno, -CN, -cicloalquilo (C3-C7) , -C (O) R10, -COORIO, -OC (O) R10,

- OS (O) 2R10, -SR10, -S (O) R10, -S (O) 2R10 u -Oalquenilo (C2-C7) ,

-alcoxi (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) y

R10 es independientemente en cada caso

- hidrógeno o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) .

La presente invención proporciona compuestos que son útiles como antagonistas o agonistas inversos del receptor

de glucagón. La presente invención proporciona además compuestos que son antagonistas o agonistas inversos selectivos del receptor de glucagón en el receptor de GLP-1. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéutica del mismo y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona además compuestos y composiciones para uso en el tratamiento de trastornos sensibles a la modulación de receptores de glucagón, tales como trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con glucagón.

Descripción detallada de la invención

En una realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I como se describe con detalle en la

presente memoria. Aunque todos los compuestos de la presente invención son útiles, algunos de los compuestos son interesantes en particular y se prefieren. El siguiente listado indica diversos grupos de compuestos preferidos. Se entenderá que cada uno del listado se puede combinar con otros listados para crear grupos adicionales de realizaciones preferidas como se indica en la presente memoria.

En otra realización la invención proporciona un compuesto de fórmula I en la que:

R1 y R2 son -H; R3 es -alquilo (C1-C8) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -cicloalquilo (C3-C6) , -alquilo (C1-C6) -cicloalquilo (C3-C6) o –cicloalquilo (C3-C6) -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3

halógenos)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado de manera estructural por la Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que: R1 y R2 son independientemente -H o -halógeno; R3 es -alquilo (C1-C8) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -cicloalquilo (C3-C7) , -alquilo (C1-C6) -cicloalquilo

(C3-C7) o -cicloalquilo (C3-C7) -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R4 y R5 son independientemente: -H, -halógeno, -hidroxi, hidroximetilo, -CN, -alcoxi (C1-C7) , -alquenilo (C2-C7) o -alquilo (C1 -C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R6 es

en el que la marca en zig -zag muestra el punto de unión a la molécula madre;

R7 y R8 son -H;

R9 es independientemente -H, halógeno, -CN, -cicloalquilo (C3-C7) , -C (O) R10, -COOR10, -OC (O) R10,

- OS (O) 2R10, -SR10, -S (O) R10, -S (O) 2R10 u -Oalquenilo (C2-C7) , alcoxi (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) y R10 es independientemente en cada caso -hidrógeno o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) .

2. Un compuesto o sal según la reivindicación 1, en el que: R1y R2 son H; R3 es -alquilo (C1-C8) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -cicloalquilo (C3-C6) ,

- alquil (C1-C6) -cicloalquilo (C3-C6) o -cicloalquil (C3-C6) -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; 25 R4 y R5 son independientemente -H, -halógeno o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R6 es

en el que la marca en zig -zag muestra el punto de unión a la molécula madre; R7 y R8 son -Hy R9 es independientemente: -H, halógeno o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) .

3. Un compuesto o sal según la reivindicación 1, en el que: R1 y R2 son -H; R3 es -alquilo (C1-C8) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -cicloalquilo (C3-C6) , -alquilo (C1-C6)

cicloalquilo (C3-C6) o -cicloalquilo (C3-C6) -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R4 y R5 son independientemente: -H, -halógeno o -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; 10 R6 es

en el que la marca en zig -zag muestra el punto de unión a la molécula madre; R7 y R8 son -H; y R9 es independientemente -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) .

4. El compuesto o sal según la reivindicación 1, en el que:

R1 y R2 son -H; R3 es -alquilo (C1-C8) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -cicloalquilo (C3-C6) , -alquilo (C1-C6) -cicloalquilo (C3-C6) o -cicloalquilo (C3-C6) -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R4 y R5 son -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) y cada uno ocupa una posición adyacente a R6 en el anillo de fenilo al que está unido R6;

R6 es

en el que la marca en zig-zag muestra el punto de unión a la molécula madre;

R7 y R8 son -H y R9 es independientemente -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) .

5. El compuesto o sal según la reivindicación 1, en el que:

R1 y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno; R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, 3, 3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, 3-metilbutilo, tercbutilo, 4-metilpentilo, 2, 2-dimetilpropilo, 3-trifluoropropilo, 4-trifluorobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R4 y R5 son independientemente: hidrógeno, metilo, etilo, tercbutilo, ciclohexilo, pentilo, isopropoxi, cloro, flúor, bromo, hidroxi, trifluorometilo, -CN, metoxi, hidroximetilo, 4-metilpentiloxi o pentiloxi; R7 y R8 son hidrógeno y R9 es hidrógeno, bromo, flúor, metilo,

tercbutilo, trifluorometilo o isopropilo.

6. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por las fórmulas Z1 a Z6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de: Ácido 3-{4 -[1- (4'-terc -Butil-bifenil-4-ilamino) -3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico;

Ácido 3-{4 -[3-Metil-1- (4'-trifluorometil-bifenil-4-ilamino) -butil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-{4-[1- (2, 6 -Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilamino) -3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-{4 -[1- (4'-Ciano-bifenil -4-ilamino) -3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-{4 -[1- (4' -Ciano-bifenil -4-ilamino) -hexil] -benzoilamino}-propiónico racémico; Ácido 3-{4 -[1- (2 -Metoxi-bifenil -4-ilamino) -hexil]-benzoilamino}-propiónico racémico

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.

10. Un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 7, para uso en el tratamiento de diabetes, obesidad, hiperglucemia, ateroesclerosis, cardiopatía isquémica, apoplejía, neuropatía y curación de heridas inadecuada.