Derivados de 4-aminopirimidina y su uso como antagonistas del receptor A2A de adenosina.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en el que

- R1 representa un anillo de heteroarilo de cinco miembros seleccionado de anillos de pirazol,

tiazol o triazol opcionalmente sustituidos con uno o dos átomos de halógeno o con uno o dos grupos metilo o trifluorometilo

- R2 representa un átomo de hidrógeno

- R3 representa un átomo de bromo, un átomo de cloro o un grupo ciano

- R4 representa independientemente:

a) un grupo heteroarilo de cinco miembros opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o con uno o más grupos alquilo C1-C8, cicloalquilo, alcoxi C1-C8, alquiltio C1-C8, amino, mono- o di-alquilamino C1-C8,

b) un grupo -N(R5)(R6) en que R5 y R6 representan independientemente:

- un átomo de hidrógeno

- un grupo alquilo o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o con uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi C1-C8, amino, mono o dialquilamino C1-C8

- o R5 y R6 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros en el que puede insertarse un heteroátomo adicional, que está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o con uno o más grupos alquilo C1-C8, hidroxi, alcoxi C1-C8, amino, mono- o dialquilamino C1-C8,

o

c) un grupo -OR7 o -SR7, en el que R7 representa independientemente:

- un grupo alquilo o cicloalquilo C1-C8, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o con uno o más grupos alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, amino, mono- o di-alquilamino C1-C8

- un anillo Fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de 4-aminopirimidina y su uso como antagonistas del receptor A2A de adenosina Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina convenientemente sustituidos como antagonistas del receptor A2a de adenosina. Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un método para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de estos compuestos, el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar afecciones patológicas o enfermedades que pueden mejorarse mediante el antagonismo del receptor A2a de adenosina.

Antecedentes de la invención

Los efectos de la adenosina están mediados a través de al menos cuatro receptores específicos de la membrana celular hasta ahora identificados y clasificados como los receptores Ai, A2a, A2b y A3 que pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G. Los receptores Ai y A3 regulan negativamente los niveles celulares de AMPc a través de su acoplamiento a proteínas G¡, que inhiben a la adenilato ciclasa. Por el contrario, los receptores A2a y A2b se acoplan a las proteínas Gs que activan a la adenilato ciclasa y aumentan los niveles intracelulares de AMPc. A través de estos receptores, la adenosina regula una amplia variedad de funciones fisiológicas.

Varios estudios preclínicos demuestran la utilidad de los antagonistas del receptor A2a de adenosina para tratar las enfermedades neurodegenerativas, principalmente las enfermedades de Parkinson, de Huntington o de Alzheimer (Trends in Neurosci. 26, 29(11), 647-654; Expert Opinión Ther. Patents, 27, 17, 979-991; Exp. Neurol. 23, 184(1), 285-284; Prog. Brain Res, 21, 183, 183-28; J. Alzheimer Dis. 21, Supl 1, 117-126; J. Neurosci. 29, 29(47), 14741-14751; Neuroscience, 21, 166(2), 59-63; J. Pharmacol. Exp. Ther. 29, 33(1), 294-33; Frontiers Biosci. 28, 13, 2614-2632).

Además de la bienvenida utilidad de los antagonistas del receptor A2a para tratar enfermedades neurodegenerativas, esos compuestos se han considerado para indicaciones sintomáticas complementarlas. Estas están basadas en la evidencia de que la activación del receptor A2a puede contribuir a la flslopatología de una variedad de trastornos y disfunciones neuropsiquiátricas, tales como depresión, somnolencia diurna excesiva, síndrome de las piernas Inquietas, trastorno de déficit de atención e hiperactlvldad y fatiga cognitiva (Neurology, 23, 61(11 Supl 6), S82- S87; Behav. Pharmacol. 29, 2(2), 134-145; CNS Drug Discov. 27, 2(1), 1-21).

Algunos autores sugieren la aplicación de antagonistas de A2 para el tratamiento de la diabetes (documento W199935147; documento W2124).

Otros estudios sugieren la implicación de los receptores A2a de adenosina en la cicatrización de heridas o la fibrilación auricular (Am J Path, 27, 6, 1774-1778; Arthritis & Rheumatism, 26, 54(8), 2632-2642).

Por esta razón, hay un interés creciente en el descubrimiento de antagonistas de A2a de adenosina nuevos, potentes y selectivos. Algunos de los antagonistas de A2a de adenosina potentes descubiertos en el pasado por las compañías farmacéuticas han progresado en ensayos clínicos mostrando resultados positivos y demostrando el potencial de esta clase de compuestos para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson, de Huntington o de Alzheimer, pero también en otras enfermedades relacionadas con el SNC como depresión, síndrome de las piernas inquietas, trastornos del sueño y ansiedad (Clin. Neuropharmacol. 21, 33, 55- 6; J. Neurosci. 21, 3(48), 16284-16292; Parkinsonisn Relat. Disord. 21, 16(6), 423-426; 1 Expert Opinión Ther. Patents, 21, 2(8), 987-15; Current Opinión in Drug Discovery & Development, 21, 13(4), 466-48 y referencias en el mismo; Mov. Dlsorders, 21, 25(2), S35).

La presente invención se refiere a nuevos derivados de 4-amino-pirimidina como antagonistas potentes del receptor A2a de adenosina. Hay informes en la bibliografía que muestran que las 4-am¡nop¡r¡m¡d¡nas de fórmula:

H

En la que R1 y R3 pueden ser grupos heteroarilo y R2 puede ser un átomo de hidrógeno o una cadena de alquilo sustituido son potentes antagonistas del receptor A2a de adenosina (por ejemplo el documento WO 2558883 A1; el documento W28116185).

Sin embargo, los presentes inventores descubrieron sorprendentemente que Introduciendo un sustltuyente aceptar de electrones en la posición 5 del anillo de pirimidina, la potencia de los compuestos como antagonistas de A2a de adenosina puede aumentarse considerablemente en comparación con los derivados no sustituidos precursores, como se ilustra por los siguientes ejemplos:

Ki (Asa) = 3 nM

Ki (A2a) = 15 nM (Ejemplo 46)

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina de fórmula (I): 15

R3

Ri

H

I

N

N

N

R1

)

En la que:

R1 representa un anillo heteroarilo de cinco miembros seleccionado entre anillos de pirazol, tiazol o triazol opcionalmente sustituidos con uno o dos átomos de halógeno o con uno o dos grupos metilo o trifluorometilo

- R2 representa un átomo de hidrógeno

R3 representa un átomo de bromo, un átomo de cloro o un grupo ciano

- R4 representa Independientemente:

a) un grupo heteroarilo de cinco miembros opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o con uno o más grupos alquilo CrC8, clcloalquilo, alcoxi Ci-C8, alqulltlo Ci-C8, amino, mono- o di-alquilamino

Ci-C8,

b) un grupo N(R5)(R6) en que R5 y R6 representan independientemente: un átomo de hidrógeno

un grupo alquilo o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o con uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi Ci-C8, amino, mono- o di- alquilamino CrC8

- o R5 y R6 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros en el que puede insertarse un heteroátomo adicional, que está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o con uno o más grupos alquilo Ci-C8, hidroxi, alcoxi Ci-C8, amino, mono- o di- alquilamino Ci-C8, o

c) un grupo -OR7 o -SR7, donde R7 representa independientemente:

- un grupo alquilo o cicloalquilo Ci-C8, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o con uno o más grupos alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, amino, mono- o di-alquilamino Ci-C8

- un anillo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno

Otros aspectos de la presente invención son: a) sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, b) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos, c) el uso de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades que pueden mejorarse por el antagonismo de un receptor de adenosina y e) la combinación de dichos compuestos con otros fármacos usados para el tratamiento de patologías que pueden mejorarse por el antagonismo de un receptor de adenosina.

Como se usa en el presente documento, la expresión alquilo inferior abarca radicales opcionalmente sustituidos, lineales o ramificados que tienen de 1 a 8, preferentemente de 1 a 6 y más preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono.

Los ejemplos Incluyen radicales metilo, etilo, n-propllo, I-propllo, n-butilo, sec-butilo y tere-butilo, n-pentllo, 1- metllbutllo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etllpropllo, 1,1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1 -etilbutilo, 2-etllbutllo, 1,1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetllbutllo, 2,2-dimetllbutllo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metllpentllo, 3-metllpentllo e ¡sohexllo.

Como se usa en el presente documento, la expresión alcoxi Inferior abarca radicales opclonalmente sustituidos, lineales o ramificados que contienen oxi, teniendo cada uno porciones alquilo de 1 a 8, preferentemente de 1 a 6 y más preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono.

Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxl, n-butox¡, sec-butoxl, t-butoxi, trlfluorometoxl, difluorometoxl, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o 2-hidroxipropoxi.

Como se usa en el presente documento, la expresión alquiltio inferior abarca radicales opclonalmente sustituidos, lineales o ramificados que contienen tio, teniendo cada uno porciones alquilo de 1 a 8, preferentemente de 1 a 6 y más preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono.

Los radicales alquiltio preferidos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

R3

R

N

N

(i)

H

I

N.

^R2

en el que

- R1 representa un anillo de heteroarllo de cinco miembros seleccionado de anillos de pirazol, tiazol o triazol opcionalmente sustituidos con uno o dos átomos de halógeno o con uno o dos grupos metilo o trifluorometilo

- R2 representa un átomo de hidrógeno

- R3 representa un átomo de bromo, un átomo de cloro o un grupo ciano

- R4 representa independientemente:

a) un grupo heteroarilo de cinco miembros opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o con uno o más grupos alquilo Ci-C8, cicloalquilo, alcoxi Ci-C8, alquiltio Ci-C8, amino, mono- o di-alquilamino Ci-C8,

b) un grupo -N(R5)(R6) en que R5 y R6 representan independientemente:

- un átomo de hidrógeno

- un grupo alquilo o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o con uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi Ci-C8, amino, mono o di- alquilamino Ci-C8

- o R5 y R6 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros en el que puede insertarse un heteroátomo adicional, que está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o con uno o más grupos alquilo Ci-C8, hidroxi, alcoxi Ci-C8, amino, mono- o di- alquilamino Ci-C8,

o

c) un grupo -OR7 o -SR7, en el que R7 representa independientemente:

- un grupo alquilo o cicloalquilo C-i-C8, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o con uno o más grupos alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, amino, mono- o di-alquilamino Ci-C8

- un anillo Fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R4 representa un anillo de pirazol unido a la posición 2 del anillo de pirimidina a través de los átomos de nitrógeno del anillo de pirazol, en el que este anillo de pirazol está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno o con uno o dos grupos metilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R4 representa un anillo de 2-tiazolilo, en el que este anillo de tiazol está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno o con uno o dos grupos metilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en que R4 representa un grupo -N(R5)(R6) como se define en la reivindicación 1.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R5 representa un átomo de hidrógeno y R6 representa

un grupo alquilo o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con átomos

de halógeno, amino, alquilamino Ci-C8.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 representa un átomo de bromo o de cloro.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R1 representa un anillo de pirazol o de tiazol, ambos opcionalmente sustituidos con uno o dos átomos de halógeno o con uno o dos grupos metilo o trifluorometilo, y R4 representa un anillo de pirazol o de tiazol, ambos opcionalmente sustituidos con uno o dos átomos de halógeno o con uno o dos grupos metilo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R1 representa un anillo de pirazol opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno, grupos metilo o trifluorometilo, y R4 representa un anillo de pirazol opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno o grupos metilo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R1 representa un anillo de pirazol o de tiazol opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno, grupos metilo o trifluorometilo y R4 representa un grupo -N(RS)(R6).

1. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R1 representa un anillo de pirazol o de tiazol opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno, grupos metilo o trifluorometilo y R4 representa un grupo SR7 u OR7, en el que R7 representa un grupo alquilo C-i-Cs lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con átomos de flúor.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es uno de:

5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-(4-metil-1 H-pirazol-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2-(1 H-pirazol-1-¡l)-6-(pirrolidin-1-¡l)p¡r¡mid¡n-4-amina 5-bromo-N-ciclopentil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-6-(piperidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-morfolino-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina

5- bromo-N4-ciclopropil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina

6- (acet¡din-1-¡l)-5-bromo-2-(1 H-pirazol-1-¡l)pmm¡d¡n-4-amina 5-bromo-N4-ciclobutil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-6-(2-metilpirrolidin-1 -il)-2-( 1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-((R)-2-metilpirrolidin-1 -il)-2-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 1-[6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]acetidin-3-ol 1-[6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol 5-bromo-6-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-(3,3-difluoroacetidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-N4-isopropil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-N4-propil-2-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4,6-diamina

5-bromo-2-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4,6-diamina 5-cloro-2,6-di-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 4-amino-2,6-di-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-5-carbonitrilo

4- amino-6-N-ciclopentilamino-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-5-carbonitrito N4-terc-butil-5-bromo-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina

5- bromo-2-(4-met¡ 1-1 H-pirazol-1 -il)-6-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina

6- (acetidin-1-il)-5-bromo-2-(4-metil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-N4-ciclopentil-2-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-N4-ciclopropil-2-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-N4-ciclobutil-2-(4-metil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-2-(4-met¡ 1-1 H-pirazol-1 -il)-6-(2-metilpirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)-6-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina

5- bromo-N-ciclopropil-2-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina

6- (acetidin-1-il)-5-bromo-2-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2,6-di(4,metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2,6-di-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2,6-di-(3-meti 1-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-(3,5-dimeti 1-1 H-pirazol-1-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-(1H-imidazol-1-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2-(1 H-pirazol-1 -il)-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2-(1 H-pirazol-1 -il)-6-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-isopropoxi-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina

5-bromo-2-(4-cloro-1 H-pirazol-1-¡l)-6-(4-met¡l-1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-am¡na

5-bromo-2-(3,5-d¡met¡l-1H-pirazol-1-¡l)-6-(1H-p¡razol-1-il)pirimidin-4-amina

5-bromo-N4-c¡clopentil-2-(3,5-dimet¡l-í H-p¡razol-1-il)pirimidin-4,6-diam¡na

5-bromo-2-(3,5-d¡metil-1H-pirazol-1-¡l)-6-(p¡rrol¡d¡n-1-il)pirimidin-4-am¡na

5-bromo-N4-¡soprop¡l-2-(3,5-d¡met¡l-1 H-p¡razol-1-¡l)pirimidin-4,6-diam¡na

5-bromo-2,6-b¡s(3,5-dimetil-1 H-p¡razol-1-¡l)p¡rim¡d¡n-4-amina

5-Bromo-2,6-d¡(t¡azol-2-il)pirim¡d¡n-4-am¡na

5-Bromo-2-(1H-p¡razol-1-il)-6-(t¡azol-2-il)p¡r¡m¡d¡n-4-amina

5-Bromo-6-(1H-p¡razol-1-il)-2-(t¡azol-2-il)p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na

5-bromo-N4-[1-(d¡metilamino)propan-2-il]-2-(1H-p¡razol-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4,6-diamina

5-bromo-N4-(1-metoxipropan-2-¡l)-2-(1H-p¡razol-1-¡l)p¡r¡mid¡n-4,6-d¡am¡na

5-bromo-6-(1H-p¡razol-1-il)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na

5-bromo-6-etox¡-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-am¡na.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de una afección patológica o una enfermedad susceptible de mejorar mediante el antagonismo del receptor A2a de adenoslna.

13. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de una afección patológica o una enfermedad en el que la afección patológica o la enfermedad es isquemia, arritmias supraventrlculares, flbrllación ventricular, fallo renal agudo, lesión por reperfusión mlocárdlca, enfermedades debidas a la retención de fluidos, reacciones alérgicas que incluyen pero sin limitación a rinitis, urticaria, escleroderma, artritis, otras enfermedades autoinmunes, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes mellitus, obesidad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, distonías tales como el síndrome de las piernas inquietas, discinesias tales como aquellas causadas por el uso prolongado de dopamlna o fármacos neurolépticos o trastornos del sueño, fallo cardíaco congestivo, hipertensión, hipotensión intradialítica, demencia, trastornos de ansiedad y glaucoma.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento de una afección patológica o una enfermedad en el que las afecciones patológicas o las enfermedades son arritmias, fibrilación ventricular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, Enfermedad de Alzheimer, distonías tales como el síndrome de las piernas inquietas, discinesias tales como aquellas causadas por el uso prolongado de dopamina o fármacos neurolépticos o trastornos del sueño, demencia, trastornos de ansiedad y diabetes mellitus.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 mezclado con un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Un producto de combinación que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y otro compuesto para tratar enfermedades tales como isquemia, arritmias supraventriculares, fibrilación ventricular, fallo renal agudo, lesión por reperfusión miocárdica, enfermedades debidas a la retención de fluidos, reacciones alérgicas que incluyen pero sin limitación a rinitis, urticaria, escleroderma, artritis, otras enfermedades autoinmunes, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes mellitus, obesidad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, Enfermedad de Alzheimer, distonías tales como el síndrome de las piernas inquietas, discinesias tales como aquellas causadas por el uso prolongado de dopamina o fármacos neurolépticos o trastornos del sueño, fallo cardíaco congestivo, hipertensión, hipotensión intradialítica, demencia, trastornos del sueño y diabetes mellitus, para su uso simultáneo, por separado o secuencial.

17. Un producto de combinación que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 con levodopa, agonistas de la dopamina, inhibidores de MAO-B, inhibidores de la Acetilcolina esterasa o cualquier fármaco usado para tratar las enfermedades de Parkinson, de Huntington y de Alzheimer.

18. Un producto de combinación que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 con insulina, metformina, agonistas de GLP, sulfonil-ureas, inhibidores de DPP-IV o cualquier fármaco usado para tratar la Diabetes.