Nuevos compuestos como antagonistas de los receptores A{sub,1} de adenosina.

Estos compuestos corresponden a la fórmula (I), donde: R{sup,1} representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, alcoxi inferior, lineal o ramificado, ciano, CO{sub,2}R'', siendo R'' un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado; R{sup,2} representa: a) un grupo alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, lineal o ramificado, que está sustituido por uno o más grupos carboxilos (-COOH) y sustituido opcionalmente por átomos de halógeno; b) un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos carboxilos (-COOH) y opcionalmente sustituido por átomos de halógeno; c) un grupo alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más grupos carboxilos (-COOH) y sustituidoopcionalmente por átomos de halógeno

Nuevos compuestos como antagonistas de los receptores A₁ de adenosina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere entonces a nuevos compuestos derivados del 2-amino-5-ciano-1,3-tiazol como antagonistas selectivos del receptor A₁ de adenosina. Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un procedimiento para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar afecciones patológicas o enfermedades que pueden mejorar por antagonismo del receptor de adenosina A₁, concretamente enfermedades tales como la insuficiencia cardiaca, el fallo renal agudo, el asma, la hipertensión arterial o la hipotensión intradialítica.

Estado de la técnica

Los efectos de la adenosina están mediados a través de al menos cuatro receptores de membrana específicos que se clasifican como receptores A₁, A_2A, A_2B y A₃ y pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteínas G. Los receptores A₁, y A₃ disminuyen los niveles de cAMP celular mediante su acoplamiento a las proteínas G_i que inhiben la adenilato ciclasa. En contraste, los receptores A_2A, y A_2B se acoplan a las proteínas GS que activan la adenilato ciclasa e incrementan los niveles de cAMP intracelular. A través de dichos receptores, la adenosina regula un amplio abanico de funciones fisiológicas.

Así, en el sistema cardiovascular la activación de los receptores A₁ protege a los tejidos cardíacos de los efectos de la isquemia y la hipoxia. Un efecto protector similar se produce mediante el antagonismo de los receptores A_2A que mejora las respuestas adrenérgicas inducidas por los receptores A₁ y puede ser de utilidad en el tratamiento de la isquemia aguda de miocardio y de las arritmias supraventriculares (Norton GR et al. Am J Physiol. 1999; 276(2 Pt2):H341-9; Auchampach JA, Bolli R. Am J Physiol. 1999; 276(3 Pt 2):H1113-6).

En el riñón, la adenosina ejerce una acción bifásica, induciendo vasodilatación a altas concentraciones y vasoconstricción a bajas concentraciones. Por ello, la adenosina juega un papel en la patogénesis de algunas formas de fallo renal agudo que pueden ser mejoradas por antagonismo de los receptores A, (Costello-Boerrigter LC, et al. Med Clin North Am. 2003 Mar; 87(2): 475-91; Gottlieb SS., Drugs 2001; 61(10): 1387-93).

Existen varios estudios clínicos y preclínicos que demuestran la efectividad de los antagonistas selectivos del receptor Al como diurético para tratar enfermedades como la hipertensión o la insuficiencia cardíaca o el fallo renal agudo (Expert Opin. Investg. Drugs; 2002; 11(11): 1553-62; Circulation. 2002; 105: 1348-53; J. Med. Chem.; 1999, 42(5): 779-83).

Por otra parte, en el sistema respiratorio la adenosina induce broncoconstricción, modula la inflamación de las vías respiratorias y promueve la quimiotaxis de los neutrófilos. Por ello, los antagonistas de adenosina, y particularmente del receptor A1 de adenosina serían particularmente útiles en el tratamiento del asma (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 315 (1): 329-36).

Diferentes derivados de 2-amino-1,3-tiazoles han sido sintetizados y descritos como antagonistas de los receptores de adenosina (W09964418; WO0242298; WO05063743; J. Med. Chem. 2001, 44: 749-62).

Los autores de la presente invención han encontrado ahora que si se introduce un grupo ciano en la posición 5 de los 2-amino-1,3-tiazoles se obtienen nuevos compuestos que no solo son potentes antagonistas del receptor humano de adenosina A₁, sino que son muy selectivos frente a los otros receptores humanos de adenosina A_2a, A₃ y A_2b. Además, si al grupo amino de los 2-amino-1,3-tiazoles se enlaza en forma de amidas con determinados ácidos dicarboxílicos y policarboxílicos, se obtienen antagonistas potentes y selectivos del receptor A1 de adenosina, que contienen un grupo COOH libre. Este grupo le confiere a estos derivados y sus sales una buena solubilidad en agua. Esta última propiedad hace que: a) la biodisponibilidad oral de estos derivados sea alta y b) facilita también su posible administración intravenosa.

Objeto de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados del 2-amino-5-ciano-1,3-tiazol de fórmula (I)

en la que:

Otros aspectos de la presente invención son: a) sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos b) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos, c) el uso de dichos compuestos en la preparación de un medicamento para tratar enfermedades que pueden mejorar por antagonismo de un receptor de adenosina A₁ d) procedimientos de tratamiento de enfermedades que pueden mejorar por antagonismo de un receptor de adenosina comprendiendo dichos procedimientos la administración de los compuestos de la invención a un sujeto que necesite el tratamiento.

Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo alquilo incluye radicales lineales o ramificados, sustituidos opcionalmente, que tienen de 3 a 8, preferiblemente de 3 a 6 a átomos de carbono.

Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo y tert-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e iso-hexilo.

Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término cicloalquilo incluye cicloalquilos saturados o monoinsaturados que contienen de 3 a 12, preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono.

Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término alcoxi inferior incluye radicales que contienen el grupo oxi, lineales o ramificados, sustituidos opcionalmente, que tienen cada uno partes alquilo de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.

Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o 2-hidroxipropoxi.

Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término radical arilo incluye, típicamente, un radical arilo C₅-C₁₄ monocíclico o policíclico como por ejemplo fenilo o naftilo, antranilo o fenantrilo. El preferido es fenilo. Cuando un radical arilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.

Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término radical heteroarilo incluye, típicamente, un sistema de anillo de 5 a 14 miembros que comprende, al menos,...

1. Un compuesto de fórmula (I)

en el que:

R¹ representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, alcoxi inferior, lineal o ramificado, ciano, -CO₂R', en las que R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado;

R² representa: