NUEVOS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ADENOSINA.
Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.
Estos compuestos son de fórmula (I),
donde: R1 es un heteroarilo de 5 miembros que puede estar sustituido; R2 es hidrógeno o cicloalquilo o alquilo inferior que está sustituido opcionalmente; R3 representa independientemente: bromo, cloro, ciano, arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente; R4 representa independientemente: (a) un anillo de pirazol unido a la pirimidina mediante uno de sus átomos de nitrógeno y que puede estar sustituido; (b) un grupo N(R5)(R6), donde R5 y R6 son, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente o R5 y R6 forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo cíclico de 4-6 miembros en el que puede intercalarse un heteroátomo; (c) un grupo X(R7) en el que X es oxígeno o azufre y R7 representa opcionalmente cicloalquilo o alquilo inferior que está sustituido opcionalmente; arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente.
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201030489.
Solicitante: PALOBIOFARMA, S.L.
Nacionalidad solicitante: España.
Inventor/es: CASTRO PALOMINO LARIA,JULIO CESAR, CAMACHO GOMEZ,JUAN ALBERTO.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/513 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. citosina.
- C07D239/50 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Tres átomos de nitrógeno.
- C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
![NUEVOS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ADENOSINA.](https://patentados.com/img/2012/06/1216162/nuevos-antagonistas-de-los-receptores-de-adenosina.jpg)
Fragmento de la descripción:
Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina o convenientemente sustituidos como antagonistas de los receptores de adenosina. Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un procedimiento para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar afecciones patológicas o enfermedades que pueden mejorar por antagonismo de los receptores de adenosina.
Estado de la técnica
Los efectos de la adenosina están mediados a través de al menos cuatro receptores de membrana específicos que se clasifican como receptores A1, A2A, A2B y A3 y pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteínas G. Los receptores A1, y A3 disminuyen los niveles de cAMP celular mediante su acoplamiento a las proteínas Gi que inhiben la adenilato ciclasa. En contraste, los receptores A2A, y A2B se acoplan a las proteínas Gs que activan la adenilato ciclasa e incrementan los niveles de cAMP intracelular. A través de dichos receptores, la adenosina regula un amplio abanico de funciones fisiológicas.
Así, en el sistema cardiovascular la activación de los receptores A1 protege a los tejidos cardíacos de los efectos de la isquemia y la hipoxia. Un efecto protector similar se produce mediante el antagonismo de los receptores A2A que mejora las respuestas adrenérgicas inducidas por los receptores A1 y puede ser de utilidad en el tratamiento de la isquemia aguda de miocardio y de las arritmias supraventriculares (Norton GR et al. Am J Physiol. 1999; 276(2 Pt2): H341-9; Auchampach JA, Bolli R. Am J Physiol. 1999; 276(3 Pt 2): H1113-6).
En el riñón, la adenosina ejerce una acción bifásica, induciendo vasodilatación a altas concentraciones y vasoconstricción a bajas concentraciones. Por ello, la adenosina juega un papel en la patogénesis de algunas formas de fallo renal agudo que pueden ser mejoradas por antagonismo de los receptores A1 (Costello-Boerrigter LC, et al. Med Clin North Am. 2003 Mar; 87(2): 475-91; Gottlieb SS., Drugs 2001; 61(10): 1387-93).
Existen varios estudios clínicos y preclínicos que demuestran la efectividad de los antagonistas selectivos del receptor A1 como diurético para tratar enfermedades como la hipertensión, la insuficiencia cardíaca, el fallo renal agudo o cualquier enfermedad debida a la retención de fluidos (Expert Opin. Investg. Drugs; 2002; 11(11): 1553-62; Circulation. 2002; 105: 1348-53; J. Med. Chem.; 1999, 42(5): 779-83).
En el sistema respiratorio la adenosina induce broncoconstricción, modula la inflamación de las vías respiratorias y promueve la quimiotaxis de los neutrófilos. Por ello, los antagonistas de adenosina, y particularmente de los receptores A1 y A2b de adenosina serían particularmente útiles en el tratamiento del asma (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 315 (1): 329-36; Fundamental & Clinical Pharmacology 2006, 20, 9-19; Drugs, 2007, 8, 13-23; British Journal of Pharmacology, 2008, 153, 5446-5456).
Por otra parte varios estudios demuestran la utilidad de los antagonistas del receptor A2a de adenosina para tratar enfermedades neurodegerativas, principalmente la enfermedad de parkinson (Expert Opinion Ther. Patents, 2007, 17, 979-991. Otros estudios sugieren la implicación de los receptores de adenosina A2a en la cicatrización de heridas (Am J Path, 2007, 6, 1774-1778).
Objeto de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina de fórmula (I):
![](/img/2012/06-descripcion/nuevos-antagonistas-de-los-receptores-de-adenosina.1.png)
en la que:
- R1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, -SH, alquiltio inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, ciano, -NR'R'', -CO2R', en las que R' y R'' representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico;
- R2 representa un átomo de hidrógeno o grupo cicloalquilo o alquilo inferior, lineal o ramificado, que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo
- R3 representa independientemente:
- R4 representa independientemente:
![](/img/2012/06-descripcion/nuevos-antagonistas-de-los-receptores-de-adenosina.2.png)
Otros aspectos de la presente invención son: a) sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos b) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos, c) el uso de dichos compuestos en la preparación de un medicamento para tratar enfermedades que pueden mejorar por antagonismo de un receptor...
Reivindicaciones:
1. La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina de fórmula (I) como antagonistas de los receptores de adenosina:
![](/img/2012/06-reivindicaciones/nuevos-antagonistas-de-los-receptores-de-adenosina.1.png)
en la que:
- R1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, -SH, alquiltio inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, ciano, -NR'R'', -CO2R', en las que R' y R'' representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico;
- R2 representa un átomo de hidrógeno o grupo cicloalquilo o alquilo inferior, lineal o ramificado, que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo
- R3 representa independientemente:
- R4 representa independientemente:
![](/img/2012/06-reivindicaciones/nuevos-antagonistas-de-los-receptores-de-adenosina.2.png)
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R2 representa un átomo de hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R3 representa un átomo de Bromo y R4 representa un anillo de pirazol opcionalmente sustituido.
4. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R3 representa un átomo de Bromo y R4 representa un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R3 representa un átomo de Bromo o un grupo ciano.
6. Un compuesto según la reivindicación 5 en el que R4 representa un anillo de pirazol o un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituidos.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, que es uno de:
5-Bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(pirrolidin-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N4-ciclopentil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-6-(piperidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-morfolinil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N4-ciclopropil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
6-(Azetidin-1-il)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N4-ciclobutil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-6-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-[(R)-2-metilpirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-[(S)-2-metilpirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N4,N4-dimetil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N4,N4-dietil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
{(R)-1-[6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-2-il}metanol
{(S)-1-[6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-2-il}metanol
1-[6-Amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]azetidin-3-ol
1-[6-Amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol
5-Bromo-6-[(S)-3-fluoropirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-[(R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N4-metil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N4-etil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N4-(2-morfolinoetil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N4-isopropil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N4-propil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
(R)-N4-sec-butil-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
(S)-N4-sec-butil-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-6-(feniltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-(metiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-(etiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-(propiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-(isopropiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-fenoxi-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(piridin-2-iloxi)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(piridin-3-iloxi)pirimidina-4-amina
6-(5-Cloropiridin-3-iloxi)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-6-metoxi-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
6-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Cloro-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Iodo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
4-Amino-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo
4-Amino-6-N-ciclopentilamino-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo
5-Bromo-N-metil-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N-etil-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
N-Benzil-5-bromo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N-(prop-2-inil)-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N-(2-morfolinoetil)-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N-[2-(piperidin-1-il)etil]-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N-ciclobutil-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
N-(2-aminoetil)-5-bromo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Fenil-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
6-(Azetidin-1-il)-5-bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-N4-ciclopentil-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N4-ciclopropil-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-N4-ciclobutil-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-Bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-6-(2-metilpirrolidin-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-6-[(S)-2-metilpirrolidin-1-il]pirimidina-4-amina
5-Bromo-N4-ciclopropil-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
6-(Azetidin-1-il)-5-bromo-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2,6-di-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2,6-di-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2,6-di-(3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2,6-di-(3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-Bromo-2,6-di-[5-(etoxicarbonil)-3-metil-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina.
8. El uso de los compuestos descritos en las reivindicaciones 1-7 como antagonistas de los receptores de adenosina.
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