Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.

Estos compuestos son de fórmula (I),

donde: R1 es un heteroarilo de 5 miembros que puede estar sustituido; R2 es hidrógeno o cicloalquilo o alquilo inferior que está sustituido opcionalmente; R3 representa independientemente: bromo, cloro, ciano, arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente; R4 representa independientemente: (a) un anillo de pirazol unido a la pirimidina mediante uno de sus átomos de nitrógeno y que puede estar sustituido; (b) un grupo N(R5)(R6), donde R5 y R6 son, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente o R5 y R6 forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo cíclico de 4-6 miembros en el que puede intercalarse un heteroátomo; (c) un grupo X(R7) en el que X es oxígeno o azufre y R7 representa opcionalmente cicloalquilo o alquilo inferior que está sustituido opcionalmente; arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente.

Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina o convenientemente sustituidos como antagonistas de los receptores de adenosina. Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un procedimiento para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar afecciones patológicas o enfermedades que pueden mejorar por antagonismo de los receptores de adenosina.

Estado de la técnica

Los efectos de la adenosina están mediados a través de al menos cuatro receptores de membrana específicos que se clasifican como receptores A₁, A_2A, A_2B y A₃ y pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteínas G. Los receptores A₁, y A₃ disminuyen los niveles de cAMP celular mediante su acoplamiento a las proteínas G_i que inhiben la adenilato ciclasa. En contraste, los receptores A_2A, y A_2B se acoplan a las proteínas G_s que activan la adenilato ciclasa e incrementan los niveles de cAMP intracelular. A través de dichos receptores, la adenosina regula un amplio abanico de funciones fisiológicas.

Así, en el sistema cardiovascular la activación de los receptores A₁ protege a los tejidos cardíacos de los efectos de la isquemia y la hipoxia. Un efecto protector similar se produce mediante el antagonismo de los receptores A_2A que mejora las respuestas adrenérgicas inducidas por los receptores A₁ y puede ser de utilidad en el tratamiento de la isquemia aguda de miocardio y de las arritmias supraventriculares (Norton GR et al. Am J Physiol. 1999; 276(2 Pt2): H341-9; Auchampach JA, Bolli R. Am J Physiol. 1999; 276(3 Pt 2): H1113-6).

En el riñón, la adenosina ejerce una acción bifásica, induciendo vasodilatación a altas concentraciones y vasoconstricción a bajas concentraciones. Por ello, la adenosina juega un papel en la patogénesis de algunas formas de fallo renal agudo que pueden ser mejoradas por antagonismo de los receptores A₁ (Costello-Boerrigter LC, et al. Med Clin North Am. 2003 Mar; 87(2): 475-91; Gottlieb SS., Drugs 2001; 61(10): 1387-93).

Existen varios estudios clínicos y preclínicos que demuestran la efectividad de los antagonistas selectivos del receptor A₁ como diurético para tratar enfermedades como la hipertensión, la insuficiencia cardíaca, el fallo renal agudo o cualquier enfermedad debida a la retención de fluidos (Expert Opin. Investg. Drugs; 2002; 11(11): 1553-62; Circulation. 2002; 105: 1348-53; J. Med. Chem.; 1999, 42(5): 779-83).

En el sistema respiratorio la adenosina induce broncoconstricción, modula la inflamación de las vías respiratorias y promueve la quimiotaxis de los neutrófilos. Por ello, los antagonistas de adenosina, y particularmente de los receptores A₁ y A_2b de adenosina serían particularmente útiles en el tratamiento del asma (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 315 (1): 329-36; Fundamental & Clinical Pharmacology 2006, 20, 9-19; Drugs, 2007, 8, 13-23; British Journal of Pharmacology, 2008, 153, 5446-5456).

Por otra parte varios estudios demuestran la utilidad de los antagonistas del receptor A_2a de adenosina para tratar enfermedades neurodegerativas, principalmente la enfermedad de parkinson (Expert Opinion Ther. Patents, 2007, 17, 979-991. Otros estudios sugieren la implicación de los receptores de adenosina A_2a en la cicatrización de heridas (Am J Path, 2007, 6, 1774-1778).

Objeto de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina de fórmula (I):

en la que:

- R¹ representa un grupo heteroarilo de 5 miembros que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, -SH, alquiltio inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, ciano, -NR'R'', -CO₂R', en las que R' y R'' representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico;

- R² representa un átomo de hidrógeno o grupo cicloalquilo o alquilo inferior, lineal o ramificado, que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo

- R³ representa independientemente:

a) un átomo de Bromo o Cloro

b) un grupo ciano

c) un grupo arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo.

- R⁴ representa independientemente:

a) un anillo de pirazol que se une al anillo de pirimidina a través de uno de sus átomos de nitrógeno:

Este anillo de pirazol puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, -SH, alquiltio inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, ciano, -NR'R'', -CO₂R', en las que R' y R'' representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico;

b) Un grupo N(R⁵)(R⁶) en el que R⁵ y R⁶ representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R⁵ y R⁶ forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo cíclico de 4 a 6 miembros en el que puede intercalarse un heteroátomo.

c) Un grupo X(R⁷) en el que X equivale a un átomo de oxígeno o azufre y R⁷ representa opcionalmente:

- Un grupo cicloalquilo o alquilo inferior, lineal o ramificado, que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo

- Un grupo arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, -SH, alquiltio inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, ciano, -NR'R'', -CO₂R', en las que R' y R'' representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico.

Otros aspectos de la presente invención son: a) sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos b) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos, c) el uso de dichos compuestos en la preparación de un medicamento para tratar enfermedades que pueden mejorar por antagonismo de un receptor...

1. La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina de fórmula (I) como antagonistas de los receptores de adenosina:

en la que:

- R¹ representa un grupo heteroarilo de 5 miembros que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, -SH, alquiltio inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, ciano, -NR'R'', -CO₂R', en las que R' y R'' representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico;

- R² representa un átomo de hidrógeno o grupo cicloalquilo o alquilo inferior, lineal o ramificado, que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo

- R³ representa independientemente:

a) un átomo de Bromo

b) un átomo de Cloro

c) un grupo Ciano

d) un grupo arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo.

- R⁴ representa independientemente:

a) un anillo de pirazol que se une al anillo de pirimidina a través de uno de sus átomos de nitrógeno:

Este anillo de pirazol puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, -SH, alquiltio inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, ciano, -NR'R'', -CO₂R', en las que R' y R'' representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico;

b) Un grupo N(R⁵)(R⁶) en el que R⁵ y R⁶ representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R⁵ y R⁶ forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo cíclico de 4 a 6 miembros en el que puede intercalarse un heteroátomo.

c) Un grupo X(R⁷) en el que X equivale a un átomo de oxígeno o azufre y R⁷ representa opcionalmente:

- Un grupo cicloalquilo o alquilo inferior, lineal o ramificado, que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo

- Un grupo arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, -SH, alquiltio inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, ciano, -NR'R'', -CO₂R', en las que R' y R'' representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente o R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R² representa un átomo de hidrógeno.

3. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R³ representa un átomo de Bromo y R⁴ representa un anillo de pirazol opcionalmente sustituido.

4. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R³ representa un átomo de Bromo y R⁴ representa un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R³ representa un átomo de Bromo o un grupo ciano.

6. Un compuesto según la reivindicación 5 en el que R⁴ representa un anillo de pirazol o un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituidos.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, que es uno de:

5-Bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-6-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(pirrolidin-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-N⁴-ciclopentil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-Bromo-6-(piperidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-6-morfolinil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-N⁴-ciclopropil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

6-(Azetidin-1-il)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-N⁴-ciclobutil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-Bromo-6-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-6-[(R)-2-metilpirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-6-[(S)-2-metilpirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-N⁴,N⁴-dimetil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-Bromo-N⁴,N⁴-dietil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

{(R)-1-[6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-2-il}metanol

{(S)-1-[6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-2-il}metanol

1-[6-Amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]azetidin-3-ol

1-[6-Amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol

5-Bromo-6-[(S)-3-fluoropirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-6-[(R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-6-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-6-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-N⁴-metil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-Bromo-N⁴-etil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-Bromo-N⁴-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-Bromo-N⁴-(2-morfolinoetil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-Bromo-N⁴-isopropil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-Bromo-N⁴-(ciclopropilmetil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-Bromo-N⁴-propil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

(R)-N⁴-sec-butil-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

(S)-N⁴-sec-butil-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-Bromo-6-(feniltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-6-(metiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-6-(etiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-6-(propiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-6-(isopropiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-6-fenoxi-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(piridin-2-iloxi)pirimidina-4-amina

5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(piridin-3-iloxi)pirimidina-4-amina

6-(5-Cloropiridin-3-iloxi)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-6-metoxi-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

6-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-Cloro-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Iodo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

4-Amino-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo

4-Amino-6-N-ciclopentilamino-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo

5-Bromo-N-metil-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-N-etil-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

N-Benzil-5-bromo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-N-(prop-2-inil)-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-N-(2-morfolinoetil)-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-N-[2-(piperidin-1-il)etil]-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-N-ciclobutil-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

N-(2-aminoetil)-5-bromo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Fenil-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

6-(Azetidin-1-il)-5-bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-N⁴-ciclopentil-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-Bromo-N⁴-ciclopropil-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-Bromo-N⁴-ciclobutil-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-Bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-6-(2-metilpirrolidin-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-6-[(S)-2-metilpirrolidin-1-il]pirimidina-4-amina

5-Bromo-N⁴-ciclopropil-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

6-(Azetidin-1-il)-5-bromo-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-2,6-di-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-2,6-di-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-2,6-di-(3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-2,6-di-(3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-Bromo-2,6-di-[5-(etoxicarbonil)-3-metil-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina.

8. El uso de los compuestos descritos en las reivindicaciones 1-7 como antagonistas de los receptores de adenosina.