Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10).

Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10).

Nuevos derivados de pirimidina de fórmula (I):

****IMAGEN****

con actividad inhibidora de la enzima fosfodiestereasa 10 (PDE-10), composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos y uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar afecciones patológicas o enfermedades que pueden mejorar por la inhibición de la fosfodiesterasa 10 como son enfermedades neurológicas, psiquiátricas, metabólicas o respiratorias.

NUEVOS DERIVADOS DE PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 10 (PDE-10)

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina convenientemente sustituidos como inhibidores de la enzima fosfodiestereasa 10 (PDE-10). Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un procedimiento para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar afecciones patológicas o enfermedades que pueden mejorar por la inhibición de la fosfodiesterasa 10 como son enfermedades neurológicas, psiquiátricas, metabólicas o respiratorias.

Estado de la técnica

Las fosfodiesterasas (PDEs) son una superfamilia de enzimas que metabolizan mensajeros intracelulares importantes como son el monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) y el monofosfato cíclico de guanina cGMP. Las PDEs están codificadas por 21 genes que se clasifican en 11 diferentes familias basadas en la similitud de secuencia de aminoácidos, características catalíticas y reguladoras propiedades. Algunas PDEs específicamente degradan cGMP (PDE5, 6 y 9), algunas específicamente degradan cAMP (PDE4, 7 y 8) y algunos tienen una especificidad dual (PDE1, 2, 3, 10 y 11) (Bender AT, Beavo JA. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: molecular regulation to clinical use. Pharmacol Rev 2006; 58:488-520)

Las familias de PDEs se dividen en isoformas basándose en la codificación genética (por ejemplo, PDE4A-D) y empalme de isoformas (p. ej., PDE4D1, PDE4D9); en total, más de 100 isoformas de PDEs han sido identificadas. Las isoformas de PDEs tienen distinta localización en el tejido celular y niveles subcelulares, con una amplia superposición siendo la norma más que la excepción. Así, las PDES son esencial para coordinar concentraciones óptimas de cAMP o cGMP en dimensiones espaciales y temporales y la inhibición de la PDE ofrece un medio para la manipulación específica de nucleótidos cíclicos de señalización para beneficio terapéutico (Francis SH, Blount MA, Corbin JD.Mammalian cyclic nucleotide phos-

phordiesterase: molecular mechanisms and physiological functions Physio Rev 2011; 91:651-90).

Los nucleótidos cíclicos juegan un papel crítico en la regulación de la plasticidad sinóptica y, por consiguiente, inhibidores de la PDEs son de considerable interés como tratamientos para la disfunción cognitiva (Halene TB, Siegel SJ. PDE inhibitors in psychiatry- -future options for dementia, depression and schizophrenia? Drug Discov Today 2007; 12:870-8). La función cognitiva es el proceso mediante el cual el cerebro absorbe información y, a continuación, analiza esta información en el contexto actual para responder y planificar para el futuro. Estos cálculos increíblemente complejos son mediados por la regulación continua de la fuerza de las sinapsis.

Inhibición de PDE-10 para el tratamiento de trastornos de memoria en enfermedades del Sistema Nervioso Central:

El conocimiento de la localización de las isoformas de PDEs en regiones cerebrales diferentes es esencial en el diseño de inhibidores para diferentes tratamientos neuropsiquiátricos, aunque es sólo un primer paso. Varios análisis comparativos detallados e informativos de expresión PDEs en el cerebro han sido recientemente publicados (Lakics V, Karran EH, Boess FG. Quantitative comparison of phosphodiesterase mRNA distribution in human braln and peripheral tissues. Neuropharmacology 2010; 59:367-74; Xu Y, Zhang HT, ODonnell JM. Phospho diesterases in the central nervous system: implications in mood and cognitive disorders. Handb Exp Pharmacol 2011; 204:447-85).

Las familias de PDEs tienen distribuciones restringidas, incluyendo PDE10A, que se expresa muy bien en las neuronas espinosas medianas del estriado. En el caso de la PDE10A, su localización ha sido una pista importante y guía en la dirección de la evaluación de los inhibidores de la PDE10A para el tratamiento de los problemas de memoria en enfermedades neuropsiquiátricas y neurodegenerativas como la esquizofrenia y la enfermedad de Huntington (Phosphodiesterase 10A inhibitors: a novel approach to the treatment of the symptoms of schizophrenia. Curr Opin Investig Drugs 2007; 8:54-9; Carmela Giampa et al; PLoSONE; 2010; Volume 5; Issue 10; Robin J. Kleiman et al; 2010; J. Pharmacol. Experimental Therapeutic; Vol. 336, No. 1).

Varias publicaciones recientes demuestran que inhibidores de PDE-10 pueden revertir un déficit de movimiento inducido en ratas por inhibición de receptores NMDA. Este ensayo puede servir de modelo del déficit de función ejecutiva en los pacientes con esquizofrenia (Rodefer JS, Saland SK, Eckrich SJ. Selective phosphodiesterase inhibitors improve performance on the ED/ID cognitive task in rats; Neuropharmacology 2012; 62:1182-1190).

Sólo muy recientemente, los inhibidores de PDE-10 se han convertido en una diana terapéutica para la investigación de enfermedades del sistema nervioso central, especialmente en relación con los déficits cognitivos relacionados con la esquizofrenia (SchmidtCJ. Phosphodiesterase inhibitors as potential cognition enhancing agents; CurrTop Med Chem 2010; 10; 222-30).

Por ejemplo Papaverina, un conocido inhibidor de la fosfodiesterasa 10, ha mejorado la atención en el cambio de tarea en ratas que fueron afectadas por tratamiento subcrónico de phenylcyclohexylpiperidine (PCP), un modelo de la esquizofrenia (Rodefer J, Murphy E, Baxter M; PDE10A inhibition reverses subchronic PCP-induced déficits in attantional set- shifting in rats. Eur J Neurosci 2005, 21: 1070-1076.).

Por otro lado, varios modelos de ratones knock-out han sido útiles para estudiar la función de PDE10 en los trastornos cognitivos (M. Kelly et al; PNAS; May 4, 2010; vol. 107; no. 18; 8457-8462). Se demostró que los ratones knock-out de PDE10A en una línea de DBA1 LacJ requieren más capacitación alcanzar el rendimiento de los animales de tipo salvaje. En otro estudio, ratones KO PDE10A con un fondo de C57BL/6N fueron también incapaces de alcanzar el rendimiento de los ratones de tipo salvaje (Siuciak, J.A., et al; Behavio- ral characterization of mice deficient in the phosphodiesterase-10A (PDE10A) enzyme on a C57/BI6N congenie background. Neuropharmacology 2008, 54: 417-427).

Los inhibidores de PDE10 han sido los más reportados y patentados para el tratamiento de déficits cognitivos durante los últimos dos años (PatentOffice Europea: www.epo.org ). La evaluación exhaustiva de estas publicaciones revela que la inhibición de PDE10 se asocia más con el tratamiento de déficits cognitivos en la esquizofrenia (Blokland etal; ExpertOpin. Ther. Patents; 2012; 22(4):349-354).

Existe un fuerte interés en el desarrollo de inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE- 10) para el tratamiento de las deficiencias cognitivas. Estudios preclínicos han demostrado efectos claramente beneficiosos de diversos inhibidores PDEs en modelos de aprendizaje, memoria y esquizofrenia. En la actualidad, ensayos clínicos están ya en curso con un inhibidor de PDE-10, el PF-2545920 de Pfizer (Patrick R. Verhoest et al; J. Med. Chem. 2009, 52, 5188-5196).

Inhibición de PDE-10 para el tratamiento de otras enfermedades:

Además de la mencionado papel de esta enzima en las enfermedades del sistema nervioso central, la fosfodiesterasa 10 (PDE-10) también se encuentra expresada significativamente en los pulmones y artículos recientes demuestran que su inhibición puede ser beneficiosa para el tratamiento de enfermedades como la hipertensión arterial o la EPOC (Pulmanseti et al; PLoS ONE; 2011; Vol. 6; Issue4; 18136).

Objeto de la invención

En uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina de fórmula (I):

en la que:

- R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, cicloalquilo y alquilo de tres o cuatro átomos de carbono, lineal o ramificado

- Y se selecciona del grupo que consiste en átomo de carbono o átomo de nitrógeno

R2 está ausente cuando Y es un átomo de nitrógeno o se selecciona, cuando Y es un átomo de carbono, del grupo que consiste en:

a) un grupo arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo.

b) un grupo alcoxicarbonil de fórmula (-CO(R7)), donde R7 representa independientemente un grupo hidroxilo o un grupo [-N(R8)(R9)] seleccionándose los grupos. R8 y R9 independientemente del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo, grupo...

1. Derivados de pirimidina de fórmula (I):

R

N

Rp

(I)

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en la que:

- R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, cicloalquilo y alquilo de tres o cuatro átomos de carbono, lineal o ramificado

- Y se selecciona del grupo que consiste en átomo de carbono o átomo de nitrógeno

- R2 está ausente cuando Y es un átomo de nitrógeno o se selecciona, cuando Y es un átomo de carbono, del grupo que consiste en:

a) un grupo arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo.

b) un grupo alcoxicarbonil de fórmula (-CO(R7), donde R7 representa independientemente un grupo hidroxilo o un grupo [-N(R8)(R9)] seleccionándose los grupos R8 y R9 independientemente del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo, grupo alquilo de tres o cuatro átomos de carbono, lineal o ramificado opcionalmente sustituido por átomos de halógeno o un grupo arilo o heterociclilo pudiendo representar R8 y R9 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un ciclo saturado de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno que puede estar opcionalmente sustituido por un grupo

alquilo inferior

- R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, grupo cicloalquilo y grupo alquilo inferior, lineal o ramificado opcionalmente sustituido por átomos de halógeno

pudiendo también formar los grupos R2 y R3, junto con los átomos de carbono a que están unidos, un anillo aromático o heteroaromático de 6 miembros, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo.

- X se selecciona entre el grupo que consiste en átomo de halógeno o grupo ciano

- R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:

a) átomo de hidrógeno

b) grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo de máximo cinco átomos de carbono, lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos metoxi, o un anillo heteroarilo, pudiendo dicho anillo heteroarilo estar opcionalmente sustituido con átomos de halógeno o grupos alquilo inferiores.

c) grupo alilo o propargilo opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo.

d) grupo tetrahidropiranilo

pudiendo asimismo los grupos R5 y R6 formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formar un anillo pirazol o triazol opcionalmente sustituido por átomos de halógeno

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R4 representa un átomo de hidrógeno.

3. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R1 y R3 y R5 representan

independientemente un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo e Y

representa un átomo de nitrógeno

4. Un compuesto según la reivindicación 3 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilalquilo y alquilcicloalquilo opcionalmente sustituidos por un grupo alcoxilo o un grupo heteroarilo que a su vez puede estar opcionalmente sustituido por un grupo alquilo.

5. Un compuesto según la reivindicación 4 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo y ciclopropilmetilo, todos ellos opcionalmente sustituidos por un grupo metoxilo o por un grupo heteroarilo de 5 miembros, que a su vez puede estar sustituido opcionalmente por uno o más grupos metilo.

6. Un compuesto según la reivindicación 3 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en grupos alilo, propargilo y tetrahidropiranilo todos ellos opcionalmente sustituidos por un grupo alquilo, lineal o ramificado, de máximo 3 átomos de carbono.

7. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R1 y R3 y R5 representan un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo, Y representa un átomo de carbono y R2 representa un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por átomos de halógenos.

8. Un compuesto según la reivindicación 7 en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en piridina, quinolina, pirimidina y pirazina todos ellos opcionalmente sustituidos por átomos de halógenos.

9. Un compuesto según la reivindicación 8 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, cicloalquilalquilo y alquilcicloalquilo todos ellos opcionalmente sustituidos por un grupo alcoxilo o por un grupo heteroarilo que a su vez está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo inferior.

10. Un compuesto según la reivindicación 8 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo y ciclopropilmetilo, todos ellos opcionalmente sustituidos por un grupo metoxilo o por un anillo heterocíclico de 5 miembros sustituido opcionalmente por uno o más grupos metilo.

11. Un compuesto según la reivindicación 8 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en alilo, propargilo y tetrahidropiranilo opcionalmente sustituidos por átomos de halógenos.

12. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R1 y R5 representan un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo, Y representa un átomo de carbono y R2 y R3

forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos.

13. Un compuesto según la reivindicación 12 en el que R2 y R3 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de fenilo o un anillo piridina opcionalmente sustituidos por átomos de halógenos.

14. Un compuesto según la reivindicación 13 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste enalquilo, cicloalquilalquilo y alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido por un grupo alcoxilo o un grupo heteroarilo que a su vez está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo inferior.

15. Un compuesto según la reivindicación 14 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo y ciclopropilmetilo, opcionalmente sustituidos por un grupo metoxilo o por un anillo heterocíclico de 5 miembros sustituido opcionalmente por uno o más grupos metilo.

16. Un compuesto según la reivindicación 13 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en alilo, propargilo y tetrahidropiranilo opcionalmente sustituidos.

17. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R1 y R5 representan un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo, Y representa un átomo de carbono, R2 y R3 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de fenilo o un anillo de piridina y R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo y ciclopropopilmetilo sustituido opcionalmente por un anillo de tiazol sustituido opcionalmente por uno o más grupos metilo.

18. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R1, R3 y R5 representan un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo, Y representa un átomo nitrógeno, y R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propargilo, propilo y ciclopropopilmetilo sustituido opcionalmente por un anillo de tiazol que a su vez está sustituido opcionalmente por uno o más grupos metilo.

19. Un compuesto según la reivindicación 1, que es uno de:

5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

N4-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(2-metiltiazol-4-il)metil]pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-(tetrahydro-2H-piran-4-il)-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(1-methil-1H-pirazol-4-il)metil]pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-(2-metoxietil)pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil)-2-(1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-(cidopropilmetil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(4-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-4,6-

diamine

5-bromo-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-etil-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-2-[4-(4-dorofenil)-1H-pirazol-1-il]-N4-etilpirimidina-4,6-diamina

5-bromo-2-[4-(4-dorofenil)-1H-pirazol-1-il]-N4-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-(cidopropilmetil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-1,2,4-triazol-1-i)pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-[(tiazol-5-il)metil]-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-(cidopropilmetil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

ácido 1-[4-amino-5-bromo-6-(prop-2-inilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico

ácido 1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico

ácido 1-{4-[(4-metiltiazol-5-il)metilamino]-6-amino-5-bromopirimidin-2-il}-1H-pirazol-4-

carboxílico

{1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-il}(morfolino)metanona

5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina

5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina

5-bromo-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-bromo-2-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-bromo-2-(1H-indol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina

5-bromo-N4-etil-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-etil-2-[3-(piridin-3-il)-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-etil-2-[3-(piridin-2-il)-4-(quinolin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-etil-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina

5-cloro-N4-etil-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina

5-cloro-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

5-cloro-N4-etil-2-(5-fluoro-1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina

1-[4-amino-5-cloro-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-6-carbonitrilo

5-bromo-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina

N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-

diamina

5-bromo-N4-etil-N6-(prop-2-¡nil)-2-[4-(p¡r¡din-2-il)-1H-pirazol-1-¡l]p¡r¡m¡d¡na-4,6-diann¡na

5-bromo-N4-(cicloprop¡lmet¡l)-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(pirid¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]pirim¡d¡na-4,6-

diamina

5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-

il]pirimidina-4,6-diamina

N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-

il]pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-etil-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina

5-bromo-N4-etil-N6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-

diamina

N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-

¡l]pirimidina-4,6-diamina.

20. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección patológica susceptible de mejora por la inhibición de la fosfodiesterasa 10.

21. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección patológica del sistema nervioso central como la esquizofrenia, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer la depresión o enfermedades como la hipertensión pulmonar, el asma o la EPOC.

22. Un producto de combinación que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y otro fármaco para tratar enfermedades del sistema nervioso central como son por ejemplo la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, o la depresión o enfermedades como la hipertensión pulmonar, el asma y la EPOC.

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

ESPAÑA

N.° solicitud:

Fecha de presentación de la solicitud: 24.01.2013 Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

© Intel.: C07D403/04 (2006.01)

A61K31/506 (2006.01)

DOCUMENTOS RELEVANTES

Categoría

Documentos citados

Reí vi nd icaciones afectadas

X

WO 2011121418 A1 (PALOBIOFARMA) 06.10.2011, reivindicaciones 1-25.

WO 2008110891 A2 (ORCHID RES LAB) 18.09.2008, reivindicación 1.

1-22

20-22

Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia

Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica

O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud

E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud